临床问题 l 原醛症的药物治疗2020**
在原醛PA症患者中，针对性治疗比单纯降压治疗（即使血压控制良好）提供更好的预后获益，在该高血压亚组中降低死亡率和并发症发生率至关重要。单侧疾病的肾上腺切除和双侧肾上腺增生的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的药物治疗显示效果较好。总体而言，证据多数支持外科治疗优于内科治疗。见相关指南。
原醛症的患者中，药物治疗通常不充分，主要有三个原因：
首先也是最重要的一点，尚未建立有足够代表性的醛固酮阻断标志指标，导致无法判断是否治疗充分。
其次，副作用通常会限制患者依从性。
第三，通常会谨慎推荐小剂量。
部分PA患者，主要是双侧病变PA或特醛（IHA），需要长期针对性的药物治疗，但药物选择、治疗监测有价值的指标、药物调整方法等需要在临床中摸索。
概述
目前认为，原醛占高血压的比例较大，而针对性的治疗对此类患者可以带来降压外的获益。数项研究表明，与原发性高血压的匹配患者相比，原醛症患者的并发症发生率更高；而早期特定的内科或外科治疗可降低原醛相关风险，因此可能对预后产生有利影响。
值得注意的是，有大样本的研究发现，在难治性高血压的治疗中，尽管排除原醛症，螺内酯和阿米洛利在降压方面，也要优于其他药物(Lancet:Diabetes and Endocrinology 2018 464–475. )。这可能是因为这些药物有可能抵消难治性高血压患者盐潴留增加，而这种增加可能是由于轻度不适当醛固酮分泌所致。由此，在2018年美国AHA顽固性高血压的科学声明（Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management：A Scientific Statement From the American Heart Association.）中，盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯或依普利酮的作用得到肯定。
原醛症分型和治疗选择
原醛症分为单侧和双侧。由于治疗方法取决于侧向化分泌的判断，因此必须加以鉴别。在单侧疾病中，肾上腺切除术被认为是治疗金标准，而在双侧疾病中，盐皮质激素受体拮抗剂（MR拮抗剂）药物是首选治疗方法。
在心血管预后方面，肾上腺切除术是否优于适当的药物治疗尚存争议，但近期观察性研究的新证据表明手术治疗在单侧疾病中具有优越性，比如房颤风险、动脉硬化程度以及高血压/低血钾的改善幅度。前瞻性试验SPARTACUS中，将AVS与CT进行比较用于确定原醛症的治疗方法，结果发现，手术和药物治疗患者的血压相似，但接受肾上腺切除术的患者在6个月和12个月后需要较少的降压药物(非MRA)，生活质量更高（ Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018 1–4.；16-24）。值得注意的是，肾上腺切除术可达到17-62%的临床血压缓解，以及93-100%醛固酮过量生化缓解。另外，近期报道糖皮质激素/醛固酮共分泌腺瘤在APA中并不罕见，在双侧增生中也是如此( JCI Insight 2017 93136.；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018 4543–4552. )。这与原醛症心血管并发症发生和死亡率增加有关，也从生物学角度为肾上腺切除优于药物治疗提供合理解释。PA中糖皮质激素的共分泌与体重指数高、胰岛素抵抗、左心室肥大和糖耐量受损相关。
值得注意的是，有报道发现，如果术前血浆肾素水平没有被抑制，患者在肾上腺切除术后持续高血压的比率更高。这种手术效果不佳的原因可能是：更严重的肾损害和肾小球内血流动力学改变导致肾素从过量醛固酮抑制中逃逸，而这种临床情况导致血压难于恢复。当然，也可能是由于对PA的错误诊断，毕竟肾素未被完全抑制。预测肾上腺切除术后能否获得成功的其他因素包括：已知的高血压持续时间、性别、降压药物剂量、体重指数、靶器官损害和最大结节的大小。
另外，Hundemer等人最近发表的一项研究为MRA的治疗提供新思路。在这项回顾性分析中，作者比较602例原醛症患者和41，853例原发性高血压患者数据。基线实验室数据与原醛症诊断不一致的患者(定义为醛固酮与肾素比值<555 pmol/L / ug/l/ h或血浆肾素活性≥1 ug/l /h或确证试验阴性)以及接受肾上腺切除术、既往有心血管事件或未接受MR拮抗剂治疗的原醛症患者排除在分析之外。研究开始时组间按年龄进行匹配。平均年龄(PA组为58岁，原发性高血压组为57岁)和BMI值(PA组为31.1 kg/m2，原发性高血压组为29.8 kg/m2)均高，性别匹配平衡(PA组为45%女性，原发性高血压组51%女性)。
结果显示，随访期原醛为7年，原发性高血压为8.8年，原醛症患者的心血管事件发生率相对于原发性高血压几乎翻倍。值得注意的是，在对201例原醛症患者的亚组分析中，其中血浆肾素在开始使用MR拮抗剂后至少1个月进行了测定，血浆肾素活性与心血管结局之间有很强的相关性:67例血浆肾素活性未受抑制的患者(≥1 g/l/h)显示出与原发性高血压组相同的风险特征，而134例血浆肾素活性受抑制的患者的风险特征几乎高出三倍，但各组之间的平均血压没有差异(Lancet: Diabetes and Endocrinology 2018 51–59. )。作者因此得出结论，血浆肾素活性可能是心血管结局的预测因子，并可能作为治疗反应的第二指标。
John W Funder在同一期Lancet子刊中的评论中指出，需要注意该研究可能存在的缺陷（Lancet: Diabetes and Endocrinology 2018 5–7. ）。
首先，钠在肾素调节中起主要作用。饮食中限制钠，肾素趋于上升，而钠过量，肾素受到抑制。这可能是一个混淆因素，因为膳食钠限制与PA 中更有利的心血管结局有关，在上述研究中没有这一参数。
其次，是依从性问题，这会导致肾素活性受到抑制，而这一问题相对普遍，尤其是在用螺内酯治疗的男性中。由此可以假设在肾素活性受抑制组中，依从性问题可能更严重。
并且，肾素水平未被抑制的另一个原因可能仅仅是原醛症诊断草率（肾素活性抑制组误诊率可能更高）。而且，醛固酮与肾素的比值作为筛查测试用于诊断是不准确的。而在上述研究中使用的原醛症诊断标准相当宽松，只有72%的患者进行确证试验，只有55%的患者进行AVS。在这种情况下，未被抑制的肾素水平也可能提示原发性高血压误诊为PA可能性更高，这将解释未抑制组有利的心血管长期结果。
不同药物的优缺点
PA的药物选择非常有限。治疗选择MRA，最常用的药物是螺内酯和依普利酮。在MRA治疗存在禁忌症的情况下，推荐使用效果较小的保钾利尿剂，如阿米洛利或氨苯蝶啶。
在包括我国在内的许多国家，只有螺内酯(1960年代早期开始临床应用，为非选择性MR拮抗剂)被批准用于治疗原醛症。服用螺内酯后，螺内酯迅速脱乙酰化为其主要药理活性代谢物坎利酮（canrenone）。近期数据表明螺内酯和坎利酮被肾上腺酶(CYP11B1和CYP11B2)进一步代谢成具有不同药理性质的羟基化产物。由于代谢延长和对血浆蛋白的高亲和力(> 90%)，螺内酯的生物效应持久(达24–58 h)。因此，每天一次甚至隔日给药被证明是有效的。值得注意的是，严重肝硬化(Child C)和肾功能受损会增加螺内酯的半衰期和生物效应。摄入高脂肪膳食已显示出螺内酯的口服生物利用度显著提高(可高达90%) 。
螺内酯的一个重要缺点是其抗雄激素作用，源于其与雄激素受体有亲和力。这导致各种剂量依赖性的副作用，尤其是在男性中，包括乳头疼痛和过度敏感、疼痛性男性乳房发育症和勃起功能障碍。严重副作用可能常见的导致治疗依从性差的重要原因。在SPARTACUS试验中，作者观察到男性和女性抗雄激素不良事件发生率都很高:男性乳房发育症、乳腺病、月经失调、勃起功能障碍和性欲下降等在肾上腺切除术组的发生率为1%，而螺内酯组为57%。结果会导致34%的患者转用依普利酮。
依普利酮是更具选择性的MR拮抗剂，如剂量适当，可与螺内酯一样有效，在日本和美国(最大剂量100 mg/day)被批准用于治疗高血压，包括PA，但在欧洲国家、澳大利亚（和我国）尚未获批。但该药物也常用于心力衰竭，多数国家易于获得，且非标签（适应症）使用也很常见。依普利酮相对于螺内酯的优点是其对盐皮质激素受体的相对选择性，没有不利的抗雄激素作用。在这种情况下，依普利酮是螺内酯治疗抗雄激素并发症患者的可行选择。
与螺内酯相比，依普利酮不转化为活性代谢物，血浆蛋白结合亲和力较低。因此，其生物效应持续时间要短得多(3–6 h)，需要每日两次给药 。
此外，这种药剂被CYP3A4从肝脏中清除，因此易于与其他药物和非药物相互作用。在临床实践中，依普利酮的给药剂量高于螺内酯，因为在随机对比试验中，依普利酮在降低原醛症的血压方面表现较差 (表1)。但食物摄入不影响依普利酮的生物利用度，这是相对于螺内酯的优势。依普利酮禁用于严重肝损害患者(Child C)，因为在该亚组患者中，其药代动力学尚未进行研究。对于肾损害和中度肝损害，无需调整剂量。然而，肾功能受损的患者需要密切监测钾水平。
表1 MR拮抗剂药理学特性的比较
药物治疗PA的剂量调整
优化药物治疗对预防PA并发症至关重要。PA没有一刀切的药物治疗方案，治疗个体化是关键。除血压外， MR受体阻断醛固酮过量分泌作用也是一个重要的治疗目标，在PA中优于血压控制本身。
定期随访至关重要，包括血压监测和血清钾水平监测(图1)。MR拮抗剂多数可以低起始剂量(例如，20mg螺内酯每天)给药，并根据血压缓慢增加剂量。
图1 MRA剂量调整
疗效随访和剂量调整没有统一意见，一般起始治疗4周后重新评估患者，调整螺内酯剂量。在调整的过程中，由于PA导致低钾血症的趋势，很少因高钾导致剂量问题，但仍然需要在起始治疗后调整阶段经常监测血钾水平。如果以血钾作为指标，多数需药物治疗的PA（主要是特醛）在40-50 mg螺内酯剂量下(> 90%)，可实现MR有效阻断。较高剂量螺内酯通常不能很好地耐受，特别是在男性中，因为抗雄激素作用会导致痛性男性乳房发育症、勃起功能障碍和性欲丧失。然而，一些患者需要更高的剂量治疗，这些患者血浆醛固酮水平通常过高，治疗前钾水平相当低。一些研究调查了高达400mg的每日螺内酯剂量，但指南建议不要超过100 mg/day (如2016美ES指南建议：指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**)。如男性患者40-50 mg螺内酯治疗反应不足，如有条件可以联合阿米洛利来增强肾单位阻断。女性通常能耐受更高剂量的螺内酯，但摄入超过100 mg/day会导致乳房疼痛和月经紊乱。如出现抗雄激素副作用，需要考虑减少螺内酯剂量或改用依普利酮。
依普利酮用于PA治疗，需要考虑的一个重要因素是其半衰期比螺内酯显著缩短。由此，为达到足够的醛固酮拮抗作用，每天至少需要两次服药。如果治疗反应仍不充分，应考虑每天给药三次。一般而言，依普利酮要达到同等疗效，通常剂量会达到螺内酯的两倍。
依普利酮剂量可以从25 mg 2/日起始。多数患者50mg 2/日可以获得充分的醛固酮阻断。如患者反应不充分，可改为每日3次。需要注意，虽然在该药的研究中最高剂量可达300 mg/d，但各国最大批准剂量是100 mg/d。
对于严重肝或/肾损害的患者，由于药物清除率降低和高钾血症风险增加，需要紧密监测并及时调整MRA。
如果MRA已使用最大耐受剂量，血压控制仍不佳，应考虑进一步加用其他降压药物。
近年认为，血浆肾素活性可能是评估醛固酮充分阻断与否的另一个指标。如果应用MRI后肾素抑制情况仍持续，在没有禁忌症(如抗雄激素副作用、血清钾水平升高或低血压)，应考虑增加MRA剂量。另一种选择或辅助治疗方法是膳食钠限制。原醛症患者倾向于自发地摄入高盐饮食，国内饮食习惯也导致钠盐摄入常超过每日10 g，这些均可能源于盐感知的改变。
如果在使用高剂量MRI的情况下，仍然出现血压控制不佳，血清钾低，肾素活性受到抑制的情况，则需要着重考虑依从性差的问题。
设计
PA无论是诊断还是治疗，都存在一大堆问题，PA本身是综合征（Conn综合征）性质的疾病，没有所谓的金标准，并且患者群由轻到重存在疾病谱特征。除明显的醛固酮分泌瘤外，目前多数PA 就如同血糖异常一样，需要去人为判定生活方式干预的切点，药物干预的切点，并且判定该切点下干预的性价比，获益和风险比。
单纯从PA的药物治疗而言，凡涉及治疗，均应考虑到风险获益以及性价比。临床疗效和生化疗效已经进入PA治疗的判定框架，在进行治疗相关观察时需要考虑血压、血钾，以及肾素活性等。肾素或肾素活性升高存在一些问题，前述JW Funder的评论已经很清楚，应进行前瞻性设计来解决，尤其是以心血管终点评估的长期随机研究最有价值。并且，其他与醛固酮作用相关的临床和生化指标，也应进一步梳理；另外，非奈利酮作为新的醛固酮受体拮抗剂，已经在糖尿病肾病的治疗中获得重要的证据，相关的临床试验也获得非常好的安全性数据，也许此药物在未来