医学进展小萃：肿瘤

靶向血管或可改善癌症免疫治疗疗效

瑞士洛桑联邦高等理工学院生命科学院的Schmittnaegel等研究人员发现，双靶点ANGPT2和VEGFA抑制剂的抗肿瘤效果优于单一药物，还发现阻断免疫检查点PD-1后，这种抗肿瘤效果得到了增强。

病理性血管生成是癌症的一个特征，也是治疗癌症的靶点。血管内皮生长因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2，也称之为ANG2）是促进血管生成的细胞因子，可以维持肿瘤血管生成，限制抗肿瘤免疫。研究人员发现，使用双特异性抗体A2V将ANGPT2和VEGFA联合阻断后，产生了较单个药物治疗后更加出色的癌症治疗效果。从机理上看，A2V促进血管消退、肿瘤坏死及瘤内吞噬细胞的抗原呈递。A2V也会正常化剩余的血管，并促进活化的、表达IFN-γ的CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的外渗及在血管周围累积。

Sci Transl Med 2017;9:eaak9670

卵巢癌代谢特征或可成为靶标

图示：卵巢癌干细胞具有高水平的不饱和脂质。阻断脂质去饱和过程可使肿瘤干细胞性和肿瘤起始能力受损。NF-kB通路直接调控脂质去饱和酶的表达。脂质去饱和酶抑制剂可使NF-kB通路失活。

美国普渡大学的Junjie Li等人发现，脂质去饱和是卵巢癌干细胞的代谢标志物和治疗靶标。

癌症干细胞（CSCs）被认为是肿瘤起始细胞，这一小群细胞在体内具有自我更新和引发肿瘤的能力。研究人员发现，与非CSCs相比，卵巢癌CSCs中不饱和脂质的水平显著增加。研究人员确认，源自细胞系和人类标本的单个卵巢癌干细胞的脂滴中脂质不饱和度的增加。与卵巢癌细胞系或原代细胞的单层培养相比，在CSCs富集的球体（spheroids）中检测到了更高的脂质不饱和度。脂质去饱和酶的抑制可有效地消除CSCs，抑制了体外球体的形成，并阻断了在体内引发肿瘤的能力。核因子kB（NF-kB）能够直接调控脂质去饱和酶的表达水平，并且抑制去饱和酶阻断了NF-kB信号传导。

Cell Stem Cell 2017;20:303-314

揭示急性髓系白血病中表观遗传靶标

美国洛克菲勒大学的Wan等人发现，在急性髓系白血病的疾病维持过程中，需要一种含有YEATS结构域的蛋白ENL，靶向该表观遗传阅读器可能是一类有希望的抗肿瘤治疗。

癌细胞的特点是表观遗传异常，并且通常利用染色质机制来激活致癌基因的表达程序。这些过程的一个关键机制是通过“阅读”的蛋白来识别修饰的组蛋白。研究人员发现了一种新型组蛋白乙酰化阅读器——YEATS结构域。在急性髓系白血病的疾病维持过程中，需要含有YEATS结构域的蛋白ENL（而不是其旁系同源物AF9）发挥作用。CRISPR–Cas9介导的ENL缺失会产生抗白血病效应，包括在体内和体外条件下增加髓细胞的终末分化和抑制白血病生长。值得注意的是，破坏ENL的功能可进一步提高白血病细胞对BET抑制剂的敏感性。

Nature 2017;543:265-269

黑色素瘤研究或可帮助预测免疫治疗受益患者

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Whijae Roh等人发现，结合突变负荷和拷贝数损失可更好地预测患者对免疫检查点抑制剂的反应性。

研究人员对黑色素瘤患者队列进行了研究，这些患者接受针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的序贯检查点阻断剂治疗，之后再接受程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂治疗。T细胞克隆性可预测对PD-1阻断剂的反应性，但不能预测对CTLA-4阻断剂的反应性。在对CTLA-4和PD-1阻断剂无反应的机体中出现更多的拷贝数损失。突变负荷和拷贝数损失负担对反应性的影响是不重叠的。

总之，高突变负荷和低拷贝数损失的患者具有更好的临床获益。即便CTLA-4阻断剂治疗失败，其也可能激活患者免疫系统，使之后的PD-1阻断剂治疗取得成功。

Sci Transl Med 2017;9:eaah3560