四川大学华西口腔医学院彭强课题组：外泌体——先进药物递送和治疗的下一代内源性纳米材料

包括外泌体在内的功能性纳米材料的开发对于先进的药物递送和治疗系统的开发具有重要意义。来自四川大学华西口腔医学院彭强课题组在Acta Biomaterialia（IF 6.383）杂志上发表综述，讨论了外泌体的生物发生、生物功能、分离、纯化和药物装载过程，以及药物递送和治疗中的典型实例。此外，在文章中还讨论了外泌体与其他纳米颗粒相比的优势和肿瘤免疫治疗的潜力。

最早Wolf首先发现了细胞外囊泡（EV），他通过高速离心法从血浆中分离出“微小颗粒物质”或者成为“血小板微尘（platelet dust）”。血小板微尘的功能被描述为促进凝血酶的产生，随着放置时间的逐渐增加从而使血浆的凝结活性增加。直到20世纪80年代，大家发现 EV的分泌是细胞的正常活动，EV并没有引起太多关注。EV包含来自其细胞来源的生物信号的货物，例如跨膜蛋白和转铁蛋白受体等，并将它们转移到细胞外环境中。

最近，科学家实现了对EV的基本定义的共识：它们是几乎每种细胞都会分泌到细胞外环境中的膜囊泡。它们不仅存在于血浆中，还存在于几乎所有类型的体液中，例如泪液、唾液、乳汁、尿液和精液等。EV家族有三个成员，即凋亡小体、微泡和外泌体（图1）。这是根据大小和细胞来源方面的差异进行的分类，而且它们的功能也不同。如其名称所示，凋亡小体是从凋亡细胞上分离的颗粒或碎片，其大小直径为500至1000nm。微泡从细胞膜的出芽中而来，其大小直径为100-500nm。外泌体是最小的EV（直径40至100nm）来源于胞内体。外泌体具有脂质双层表面结构（厚度小于5nm）并含有许多重要的生物分子，如蛋白质、RNA、DNA和脂质，这使它们成为细胞间不可缺少的通讯介质。外泌体的形态根据其水合状态而变化。脱水的外泌体看起来像扁平球体，水合外泌体是圆形的。

图1. 三种不同类型的EV

目前，先进药物递送系统的开发正在引起越来越多的关注，该领域表现出许多改善使用常规药物或方法难以治愈的人类疾病的治疗的机会。最近，合成的纳米颗粒（NP）如金属NP、聚合物NP、碳基NP和基于脂质的NP在控制释放和靶向递送中显示出巨大的潜力。然而，作为人造纳米颗粒，这些合成的NP在给药后具有显著的缺点，例如毒性、靶向能力丧失或血液循环的快速清除。相比之下，外泌体不会引起这些问题，主要是由于它们是人体内自然生物发生的产物。此外，它们足够小并且能够穿过血脑屏障（BBB），从而使脑靶向药物递送成为可能。因此，外泌体在先进药物递送和疾病治疗中具有巨大的潜力，并且可能在不久的将来成为下一代递送载体（图2）。在这篇综述中，研究人员提供了对外泌体的全面了解内容，包括它们的生物发生、生物功能、分离和药物包装技术，以及外泌体在药物输送中的应用。此外，还介绍了目前使用外泌体和可能解决方案的问题的初步讨论。

图2. 外泌体在疾病治疗和药物递送中的可能应用方案

Contents

1. Introduction

2. Biogenesis and biofunctions of exosomes

2.1 Biogenesis of exosomes

2.2 Biofunctions of exosomes

3. Techniques for isolation and purification of exosomes

3.1 Ultracentrifugation

3.2 Immunoisolation

3.3 Ultrafiltration

4. Techniques for drug loading

4.1 Drug loading before exosome secretion

4.2 Drug loading after exosome isolation

5. Applications of exosomes in drug delivery and therapy

5.1 Exosome-based drug delivery

5.2 Exosome-based therapy

6. Advantages of exosome-based drug delivery systems

7. Conclusion and perspective

参考文献：Liao W, Du Y, Zhang C, Pan F, Yao Y, Zhang T, Peng Q. Exosomes: The next generation of endogenous nanomaterials for advanced drug delivery and therapy. Acta Biomater. 2018 Dec 28. doi: 10.1016/j.actbio.2018.12.045.

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