罗氏10亿美元合作乳汁外泌体技术递送反义寡核苷酸药物
概要：近日，罗氏（Roche）与PureTech Health公司达成一项多年合作协议，利用PureTech乳源外泌体平台技术（可促进复杂荷载物如核酸、肽和小分子的口服给药），用于递送罗氏反义寡核苷酸（AON）平台所开发的药物。根据协议，PureTech将收到一笔总额达3600万美元的预付款、研究支持及早期临床里程碑款项，同时将有资格获得总额可能超过10亿美元的里程碑款项等。
PureTech Health plc（“PureTech Health”）是一家临床阶段的生物制药公司，开发针对脑-免疫-肠道（Brain-Immune-Gut, BIG）轴的新型药物，今天宣布与F. Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.（即，罗氏集团）进行多年合作，推进PureTech的乳源外泌体平台技术，用于口服罗氏反义寡核苷酸平台。根据协议条款，PureTech Health将获得高达3600万美元的资金，包括预付款、研究支持和早期临床前里程碑。PureTechHealth将有资格获得超过10亿美元的开发里程碑付款以及未公开数量的产品额外销售里程碑和特许权使用费。
这些数字反映了工作的早期性质以及可能带来的机会的大小。反义寡核苷酸已开始通过减少、恢复或以其他方式修饰蛋白质的表达来实现其治疗一系列疾病的潜力。但是将分子送到目标位置仍然具有挑战性。2016年，赛诺菲（Sanofi）和Ionis公司的反义RNA药物Kynamro成为第一个获得批准的系统递送的反义寡核苷酸，但口服给药仍然只是一个愿望。
随着罗氏的加入，PureTech认为这一愿望很快能够实现。
PureTech基于牛奶外泌体的技术经过独特设计，可促进复杂有效载荷（如核酸、多肽和小分子）的口服应用。这些外泌体通过淋巴循环进行传递，并且可能以新颖的方式靶向免疫细胞。
PureTech Health联合创始人兼首席执行官Daphne Zohar表示：“我们很高兴能够从我们的内部淋巴和免疫细胞运输计划中加速这项有前景的技术的开发。罗氏为合作带来的专业知识和资源，将帮助我们解决基于寡核苷酸的治疗开发中最大的挑战之一——口服核酸。”
PureTech Health一直在推进专注于脑-免疫-肠道（BIG）轴的内部研究和开发项目，重点是淋巴管和免疫细胞运输，以组织特异性方式调节免疫力。这些内部管线正在计划合并为PureTech Health的一个名为Ariya的独立部门。PureTech的内部部门，包括牛奶衍生的外泌体技术，已经产生了令人信服的临床前数据，并成为其淋巴和免疫细胞运输计划的关键知识产权。
除了交易本身的价值和牛外泌体技术的验证之外，与罗氏合作将有助于建立Puretech在利用外泌体特性开发不稳定药物口服配方方面的专业知识，Puretech总裁兼商业与战略主管Bharatt Chowrira说。
外泌体是脂质、蛋白质和核酸的天然载体，在细胞间通讯和细胞与组织之间大分子的转运中起关键作用。然而，大多数哺乳动物外泌体不适合作为口服药物的载体，因为它们不能抵抗酸性条件和胃中酶的作用。
“牛奶外泌体是不同的，”Puretech的首席科学官Joseph Bolen说。“它们的设计本质上是从母亲通过口服的方式传给孩子的。”
事实上，牛奶外泌体非常稳定，可以在巴氏杀菌中存活下来。“你可以去超市，从架子上取下牛奶，并分离出外泌体，”博伦说。Puretech将从牛奶中提取外泌体作为其输送技术的基础，基于此建立了“相当广泛的”专利地位。
Puretech总部位于波士顿，但在伦敦证券交易所上市，曾与路易斯维尔大学药理学和毒理学系教授Ramesh Gupta合作推进该技术，并于2017年9月获得独家许可。
Gupta进行了临床前研究，证明牛奶外泌体在通过胃、进入胃肠道过程中保持核酸和蛋白质的完整性。与细胞培养研究中的游离药物相比，载药外泌体显示出显著更高的功效，并且不引起任何不利的免疫和炎症反应。
传播到胃后，牛外泌体通过内吞作用进入肠细胞和内皮细胞。在其他应用中，Puretech表示可以以新颖的方式实现免疫细胞的靶向。
Bolen表示目前尚不清楚任何产品能够多快进入诊所。“与罗氏公司合作的目的是能够有效地装载不稳定的治疗药物。我们正在研究这种方法转载反义核苷酸药物，”他说。
该方法同样适用于开发递送其他药物，包括miRNA、siRNA和不具有口服生物可利用性的小分子。
虽然没有披露任何目标，但罗氏特别感兴趣的是2014年8月以4.5亿美元收购Santaris PharmaA/S时获得的锁定核酸的递送。由位于丹麦Horsholm的Santaris开发的技术平台实现了反义核苷酸的化学修饰增加其稳定性。
Chowrira说，尽管有更大的稳定性，递送仍然是“主要障碍”。“递送仍然是一个大问题。如果你很幸运，你会进入肝脏。超越肝脏实现口服递送将是最后的‘圣杯’。”
Puretech表示，可能被牛外泌体靶向的肝脏以外的关键部位包括GI系统、肾脏、肺、免疫细胞、心脏组织和淋巴结。因此，利用用于口服递送生物制剂的乳源外泌体的基础生物学可用于治疗自身免疫病症、癌症、糖尿病、肝脏、心脏和肺病。
除了作为技术商业化专家，支持其投资的公司，包括Restorbio Inc.、Gelesis Inc和Vedanta Biosciences Inc.，Puretech本身就是一家生物技术公司。 3月，该公司筹集了1亿美元的资金，部分资金用于资助独资内部管线的开发。
关于PureTech的牛奶外泌体技术
牛外泌体可能是解决大分子和复杂小分子的口服生物利用度的长期挑战的重要机会。含有脂质、蛋白质和核酸混合物的外泌体在细胞间通讯和细胞与组织之间大分子的转运中起着重要的生理作用。哺乳动物衍生的外泌体作为施用各种药物的有效载体，尤其是作为核酸的载体具有吸引力，因为它们的天然组成可能提供优于目前使用的各种合成聚合物的耐受性。在胃和小肠相关的苛刻生理条件下，大多数来源的哺乳动物外泌体由于缺乏稳定性而不适合作为口服药物的载体。然而，构成PureTech内部开发技术基础的乳源外泌体已经自然且特别地进化，以完成复杂生物分子口服运输的任务。该技术基于PureTech Health及其学术合作者的研究，包括James Graham Brown癌症中心肿瘤学研究主任Ramesh Gupta博士，以及路易斯维尔大学药理学和毒理学系教授Agnes Brown Duggan博士，并专门授权给了PureTech Health。
参考资料：PureTech Health等
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