浙江大学医学院：AMSC衍生的外泌体减少巨噬细胞中TXNIP / NLRP3炎性体激活来减轻急性肝衰竭
间充质干细胞（MSC）来源的外泌体给药被认为是通过细胞与细胞间通讯的新型无细胞免疫疗法。来自浙江大学医学院附属第一医院的研究人员在EBioMedicine杂志发表论文，确定了AMSC衍生的外泌体（AMSC-Exo）对急性肝衰竭（ALF）治疗的作用和机制。
急性肝衰竭（ALF）是由病毒、药物、毒素或酒精引起的急性严重肝损伤，其会导致肝性脑病、肝肾综合征、严重感染和多器官功能衰竭，并且死亡率高。原位肝移植（Orthotopic liver transplantation，OLT）和人工肝治疗技术是临床上ALF的两种主要治疗方法。然而，可用供体肝脏的短缺和多种术后并发症限制了OLT的广泛临床应用，并且人工肝疗法的功效相对有限。间充质干细胞（MSC）移植已成为包括ALF在内的肝脏疾病通过组织修复和免疫调节治疗的有前景的策略。越来越多的研究表明MSC修复组织损伤的机制与旁分泌作用有关，而不是直接的MSC分化。 MSC分泌的外泌体可通过介导细胞与细胞间的微通讯，以及在血管生成、组织再生和免疫调节过程中运输旁分泌因子来促进MSCs的治疗效力。该课题组之前的研究表明，外泌体可通过将miR-122传递到肝星状细胞来介导miR-122修饰的脂肪组织来源的MSCs（AMSCs）在肝纤维化中的治疗效果，这表明给予AMSC衍生的外泌体（AMSC-Exo）可以作为肝病的新型治疗方式。
核苷酸结合和寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎性体（inflammasome）是一种新发现的模式识别受体，含有NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）和procaspase-1，在肝脏中高表达，参与各种肝病的发病机制。 NLRP3的功能受其三个组分之间的相互作用的严格控制。 NLRP3蛋白识别病原体相关分子模式（PAMP）、危险相关分子模式（DAMP）、其他外源病原体或环境胁迫，导致NLRP3炎性体的构象变化。随后，衔接蛋白ASC和procaspase-1被募集并与procaspase的caspase募集结构域结合，从而通过自催化激活caspase-1，并有助于成熟白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的产生和分泌。进一步的研究表明，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）作为硫氧还蛋白的负调节剂，TXNIP的缺乏削弱了NLRP3炎性体的激活和随后的IL-1β分泌。此外，在ALF小鼠模型中，TXNIP的肝脏表达以及TXNIP与NLRP3之间的相互作用均上调，表明TXNIP介导的NLRP3炎性体激活对ALF很重要。因此，靶向TXNIP-NLRP3炎性体可能是改善急性肝炎的有效策略。
一些研究表明，MSCs可通过抑制NLRP3炎性体激活来减轻胶原诱导的关节炎、柯萨奇病毒B3诱导的心肌炎、缺血再灌注诱导的肾损伤等。然而，基于AMSC外泌体疗法能否改善ALF并调节NLRP3炎性体尚不清楚。脂多糖和D-半乳糖胺（LPS / GalN）诱导的肝损伤被广泛用于模拟ALF的形成。研究人员利用脂多糖和D-半乳糖胺（LPS / GalN）处理小鼠后立即静脉注射AMSC-Exo，并通过肝脏组织学和血清生化分析评估其作用。为了阐明其在ALF治疗中的机制，分别通过qPCR和Western印迹分析评估巨噬细胞中miRNA和炎性相关基因的表达水平。来自miR-17敲低的AMSC（AMSC-ExomiR-17-KD）的外泌体用于进一步确定miR-17在基于AMSC-Exo的疗法中的作用。结果发现，AMSC-Exo给药显着改善了ALF。进一步的实验表明，AMSC-Exo与肝巨噬细胞共定位，并可通过抑制巨噬细胞中的炎性体激活来减少炎症因子的分泌。此外，通过靶向TXNIP可以抑制NLRP3炎性体活化的miR-17在AMSC-Exo货物中富集。同时，AMSC-ExomiR-17-KD对ALF的治疗效果下降，因为它们不能有效抑制TXNIP表达和随后的体外和体内炎性体激活。因此，外泌体包裹的miR-17通过靶向TXNIP和抑制肝巨噬细胞中的炎性体激活，在AMSC-Exo治疗ALF中发挥重要作用。AMSC-Exo可能是的治疗TXNIP/NLRP3炎性体相关炎性肝病的一种有前景的方法。
图：AMSC-Exo改善LPS / GalN诱导的肝损伤并抑制炎性体的激活
参考文献：Liu Y, Lou G, Li A, Zhang T, Qi J, Ye D, Zheng M, Chen Z.AMSC-derived exosomes alleviate lipopolysaccharide/d-galactosamine-induced acute liver failure by miR-17-mediated reduction of TXNIP/NLRP3 inflammasome activation in macrophages. EBioMedicine. 2018 Sep 6.
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