结直肠癌骨转移的研究现状及治疗
引用本文:马晨曦, 关旭, 王锡山. 结直肠癌骨转移的研究现状及治疗 [J/CD] . 中华结直肠疾病电子杂志,2020,09 (06): 605-609. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2020.06.012
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌骨转移临床较为少见，通常合并其他部位远处转移，但其发病率近年来逐渐上升。发生骨转移的结直肠癌患者因已处于病程晚期，且可能出现剧烈骨痛等骨转移事件，多预后不良。结直肠癌骨转移最常见于脊椎，其次为骨盆，其确诊主要依靠影像学检查。国内外开展了多项研究来探索影响结直肠癌骨转移的危险因素和预后因素，以更好地指导临床医生早期诊断和治疗。虽然目前缺乏标准的临床诊疗指南，但随着医学的进步，人们对于晚期骨转移的治疗也有了新的认识。本文通过总结国内外相关文献，介绍结直肠癌骨转移的研究现状及治疗方式。
结直肠癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率近20年呈现逐渐增高的趋势[1]。根据世界肿瘤流行病学调查统计，2018年全球结直肠癌新发病例数为180万例，死亡病例数为88.1万例，分别占所有恶性肿瘤发病率和死亡率的第四位（6.1%）和第二位（9.2%）[2]。
结直肠癌伴发远处转移是导致死亡的主要原因之一，约20%的结直肠癌患者初诊时就伴发远处转移[3]。然而，50%~60%的结直肠癌患者最终会发生转移，且其中80%~90%为不可切除肝转移[4]。结直肠癌肺转移的发生率仅次于肝转移，约占结直肠癌患者的10%~15%[5]。骨转移作为结直肠癌晚期表现，较为少见，国内外对其有关研究及报道较少。因此，本文就结直肠癌骨转移目前的研究现状及治疗做一综述。
一、骨转移发病特点及危险因素
据1999年的首次研究[6]报道，结直肠癌骨转移的发生率为6.6%。2018年Christensen等[7]纳入了29项结直肠癌骨转移相关研究，显示骨转移发病率为3%~7%。而有关尸检研究结果表明，结直肠癌骨转移发生率从1.7%到23.7%不等[8]。且结直肠癌发生骨转移时常合并其他部位转移，如肝、肺转移等，以骨为唯一远处转移部位的病例仅占1%~2%[9]。实际上，由于研究人群的差异及不同研究中纳入的时间段存在重合，我们很难对骨转移发病率的具体变化作出有效评估。但总体来说，结直肠癌骨转移的发病率呈现上升趋势。
结直肠癌骨转移主要通过Baston椎静脉系统转移至骨骼，因此其最常见的发生部位为脊椎，其次为骶髂部、骨盆、四肢长骨和胸部骨骼等[10,11,12]。
结直肠癌骨转移最常见的临床症状为骨性疼痛。约60%~70%的患者会出现骨相关事件（skeleton-related events，SREs），包括病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症，以及对骨转移灶的放疗或手术治疗等[10,11]，严重影响了患者的生活质量。因此减少或延缓SREs的发生，是治疗结直肠癌骨转移患者的主要目标之一。
多数研究均表明，直肠癌骨转移发生率显著高于结肠癌[9,13,14,15,16,17]，这可能与直肠癌转移灶更易于通过Baston椎静脉系统有关[6]。Roth等[18]随访了252例结直肠癌患者，发现骨转移易发生在肝、肺转移之后。李昂等[3]回顾性分析1 749例结直肠癌患者，证明在发生肺转移的结直肠癌患者中，骨转移的发病概率更高（P=0.000）。这可能和解剖因素相关：肺转移灶可经肺静脉进入左心房后再随体循环血行扩散至全身骨骼；另外，肺转移灶可直接侵犯肋骨或肩胛骨等胸部骨骼，因此结直肠癌骨转移易发生在肺转移后。还有一些研究显示，结直肠癌的病理细胞学类型、分化程度、TNM分期、EGFR表达等[19,20,21,22]也与骨转移的发病相关。为了进一步探究影响骨转移的危险因素，笔者回顾性分析了SEER数据库2010~2014年间55 869例结直肠癌患者，其中伴骨转移者318例。结果表明直肠癌（P=0.000）、细胞低分化（P=0.001）、印戒细胞癌（P=0.000）、CEA水平（P=0.000）、淋巴结转移（P=0.029）、肝转移（P=0.000）、肺转移（P=0.000）、脑转移（P=0.000）这八项因素与同时性骨转移发生率密切相关[23]。探究影响结直肠癌骨转移的危险因素，有助于早期发现结直肠癌骨转移高危患者，从而早期采取临床干预措施。
二、骨转移生存与预后因素
结直肠癌骨转移生存时间虽然因人而异，但生存期总体较短。从诊断为骨转移后，患者中位生存期自5个月到22个月不等[7,9,10,12,16,24,25]。但近些年来随着新型药物的应用、肿瘤规范化治疗的推广以及多学科综合治疗的进步，使结直肠癌骨转移生存期有所延长[26]。国内外报道了有关结直肠癌骨转移的预后因素研究，发现肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度、肿瘤病理细胞学类型、有无区域淋巴结转移、CEA水平、是否合并其他部位转移（如肝转移、肺转移、脑转移）等临床病理学特征可影响骨转移生存（P<0.05）[11,27,28,29]。但这些研究多为单中心、小样本、回顾性研究，亟需更多大规模研究以明确结直肠癌的预后因素，从而指导合理的临床治疗。
三、骨转移诊断
病理学诊断是骨转移确诊的金标准，但其操作往往会加剧患者的痛苦，因此临床中较少应用。影像学技术的进步大大提高了骨转移诊断的准确性，对早期发现骨转移具有决定性意义。多种影像学方法在骨转移诊断中各具价值，其优势和劣势见表1。针对不同的临床情况，各类方法可结合使用以达到最佳诊断。
近年来骨肿瘤的相关实验室检查指标受到越来越多的重视，主要包括成骨标记物（如PICP、ALP等）及骨吸收标记物（如BSP等）。尽管这些标志物可能对骨转移诊断有所帮助，但目前的研究还未证实其准确性及可靠性。
四、骨转移治疗
结直肠癌骨转移作为罕见的晚期疾病，治疗效果不佳。根据中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识（2020版），结直肠癌骨转移目前多采取以全身治疗为主的综合治疗，包括骨保护药治疗、系统治疗、放疗、手术及镇痛对症治疗[36]。其目的是提高生活质量、延长生命、缓解症状或延缓SREs。
1．全身治疗：
包括化疗、双膦酸盐、分子靶向治疗或免疫治疗和核素治疗。化疗可有效延长骨转移患者的生存[37,38,39]，但对于一般情况较差的患者，需严格掌握化疗适应证。双膦酸盐可以阻止骨转移引起的溶骨性病变、减少骨吸收，从而减缓SREs，因此已成为治疗骨转移造成的骨痛及高钙血症的标准治疗药物[40,41]。分子靶向治疗与化疗联合应用可以提高晚期结直肠癌疗效并延长生存，是晚期结直肠癌的标准一线治疗方案之一，可以抑制骨转移的发生。免疫治疗类药物为晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择，同时它可以抑制破骨细胞的活性和减少骨破坏，从而缓解骨痛。放射性核素可以直接杀伤肿瘤细胞，达到控制、消除转移灶的目的[42]。目前国内常用的为153Sm-EDTMP，但有研究显示其对结直肠癌骨转移的治疗效果不如其他肿瘤来源的骨转移治疗效果好[43]。主要不良反应为骨髓抑制，因此放射线核素治疗期间不宜联合化疗或放疗[44]。
2．局部治疗：
包括姑息性放疗、外科治疗和介入治疗。局部放射治疗虽然不能有效抑制骨转移，但能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫，改善骨转移患者的生活质量及延长生存[45,46,47]。当结直肠癌伴骨转移患者出现出血、梗阻和穿孔等相关肿瘤并发症时，建议对原发灶肿瘤进行外科治疗，可行姑息性原发灶切除手术，以提高患者的生存质量。对于晚期结直肠癌伴远处不可切除转移的无症状患者，原发灶切除能否带来生存获益尚存在争议[48,49]。Stillwell等[50]纳入了1千余例晚期结直肠癌患者进行Meta分析，结果显示，对于伴有远处转移灶不可切除的、无症状的Ⅳ期结直肠癌患者，行姑息性切除原发灶后生存率明显提高。最近的另一项大样本研究结果也表明[51]，接受了姑息性原发肿瘤切除的晚期结直肠癌患者比没有接受原发灶切除的患者预后更好。这可能是因为切除原发部位肿瘤可以防止肿瘤并发症，从而进一步避免患者生存时间的下降。然而，目前缺乏相关前瞻性研究来证实上述结果的可靠性。当骨转移导致病理性骨折、脊柱不稳和脊髓压迫等非手术治疗无效的并发症时，可考虑骨转移瘤的外科治疗。随着微创理念的更新，多种影像引导下的介入治疗技术也可有效局部控制骨转移、减轻疼痛和改善生活质量。目前常用的手段主要包括消融治疗、骨成形术和近距离治疗（放射性粒子植入）等。
3．对症支持治疗：
如止痛治疗、心理治疗和康复治疗等。目的是为了有效减轻患者身体疼痛和心理痛苦，改善总体生活质量，帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力。
五、结论与展望
由于发病率较低、预后不佳及治疗的困难，临床医生及科研工作者对结直肠癌骨转移的研究和重视程度不足。国内外报道了影响结直肠癌骨转移发病和预后的相关研究，为临床医生及早识别和个体化治疗骨转移患者提供了科学依据。但大部分研究存在回顾性、单中心和样本量较小的问题。随着中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识的发布以及更多大规模、多中心的前瞻性研究的开展，我们对结直肠癌骨转移会有更加精确、科学的认识和更有效的临床诊疗方法。
参考文献略