【2017-41期】This Week in Extracellular Vesicles
双十一到了，慎重剁手啊亲们，毕竟今年优惠规则太奇葩，剁手的同时要消耗脑细胞啊。本周hzangs在最新文献中选取了11篇分享给大家，也是挺应景的了。第1篇主要介绍了低转移性肿瘤细胞来源的外泌体能够激活免疫监视从而降低肿瘤转移性的特性；第2篇则介绍了一种高特异性而且很灵敏的外泌体RNA检测手段；第3篇则介绍了iPSC来源的囊泡用于治疗心肌损伤的效果；第8篇是一篇综述，汇总了目前酶类蛋白在囊泡领域的研究发现；第9篇则介绍了一种富集特定细胞来源外泌体的方法。其他文章也都不错，大家各取所需。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。
1. Pre-metastatic cancer exosomes induce immune surveillance by patrolling monocytes at the metastatic niche. 转移前的肿瘤来源外泌体通过调控转移"龛"结构中的单核细胞诱导免疫监视。 [Nat Commun] IF=11.33 PMID：29105655
摘要：转移性癌症能够产生外泌体在远端微环境中调节转移前“龛”结构以促进转移。相比之下，在这里我们揭示了来自转移性差的黑色素瘤细胞的外泌体可以有效地抑制肺部转移。这些“非转移性”外泌体通过在骨髓中刺激先天性免疫应答Ly6C low的免疫监控单核细胞（PMo）扩增，然后通过募集NK细胞和依赖TRAIL的细胞在转移前“龛”结构引起巨噬细胞对黑素瘤细胞的杀伤和清除。这些事件需要Nr4a1转录因子的诱导，并依赖于外泌体外表面上的色素上皮衍生因子（PEDF）。重要的是，从非转移性原发性黑素瘤患者中分离的外泌体具有类似的抑制肺转移的能力。因此，该研究证实，转移前肿瘤产生外泌体，其经由免疫监视触发广泛的PMo依赖性先天性免疫应答，从而在转移前“龛”结构中引起癌细胞清除。
PS：大量的文献报道认为外泌体可能促进了肿瘤的转移过程，而这篇文章则提出了相反的意见。但是两者并不是矛盾的，先前的文章多集中在转移性肿瘤细胞来源的外泌体的作用，而这篇文章重点研究了低转移能力的肿瘤细胞来源的外泌体对肿瘤转移的影响，作者发现这些低转移性黑色素瘤细胞来源的外泌体在体内会在肿瘤促转移“龛”结构中激活固有免疫系统从而诱导免疫系统对肿瘤系统的杀伤，从而抑制肿瘤的转移过程。这篇文章有助于我们更深入的认识和了解外泌体在不同情况下发挥的不同作用。
2. A ratiometric electrochemical biosensor for the exosomal microRNAs detection based on bipedal DNA walkers propelled by locked nucleic acid modified toehold mediate strand displacement reaction. 一种基于比率计的电化学生物传感器依靠双足DNA步行原理和位点链置换反应来特异性检测外泌体miRNA。 [Biosens Bioelectron] IF=7.48 PMID：29121557
摘要：由于其在诊断和预后应用中的潜力，敏感和选择性检测癌细胞衍生的外泌体中的微小RNA（miRNA）已经学者们引起迅速增长的兴趣。在这里，我们设计了一种基于双足DNA步行者的比率电化学生物传感器，用于外泌体miR-21的电极检测。在存在miR-21的情况下，DNA步行者被激活以沿着DNA轨道连续行走，导致构象变化以及由靶标响应和靶标非依赖性报道分子产生的信号比的增加。随着DNA行进信号级联放大，生物传感器表现出超高的灵敏度，检测限（LOD）低至67μM。此外，由于目标非依赖性报告基因被称为参考报告基因的背景校正功能，该生物传感器稳健而稳定，足以应用于从乳腺癌细胞系和血清中提取的外泌体miR-21的检测。另外，由于锁定核酸（LNA）修饰的小位点链置换反应（TMSDR）具有非凡的判别能力，所以即使针对单碱基错配的靶标，生物传感器也表现出优异的选择性。值得一提的是，我们的传感器在再生和稳定的情况下至少可以保持5个循环，灵敏度不会降低。简而言之，高灵敏度，选择性和可重复性以及低价，使得所提出的生物传感器对于外泌体miRNA检测具有十分可观的前景，有望应用于癌症的早期即时检测（POCT）。
PS：一种生物传感器，用于检测外泌体中的特定miRNA，由于其高灵敏度、高特异性、重复性好和经济实惠，其有望应用于临床监测。文中介绍的传感器是依赖于双足DNA步行结构的，通过锁定核酸的特异性反应来提高检测特异性，通过将DNA步行长度与对照做对比来产生检测结果。比较专业的文献，hzangs也只是懂个皮毛，相关领域的朋友可以关注一下。
3. Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Extracellular Vesicles Are Safer and More Effective for Cardiac Repair than iPSCs. 诱导性多能干细胞（iPSC）来源的细胞外囊泡比iPSC更安全且更有效地用于心脏修复。 [Circ Res] IF=11.55 PMID：29118058
摘要：细胞外囊泡（EVs）是细胞通过膜出芽或胞吐作用释放的微小膜封闭液滴。诱导性多能干细胞（iPSC）来源的EVs的心肌修复能力尚未直接与来源iPSCs进行比较。我们检测iPSC衍生EVs是否可以影响体外心脏细胞的生物学功能;并比较iPSC-EVs和iPSC体内心脏修复的安全性和有效性。我们通过连续离心从培养物上清液中分离出小鼠iPSC并分离EV。使用原子力显微镜，高分辨率流式细胞术，实时qRT-PCR和质谱法来表征EV形态和内容物。 iPSC-EV富集了具有促血管生成和细胞保护性质的miRNA和蛋白质。 iPSC-EV在体外增强了小鼠心脏内皮细胞的血管生成，迁移和抗凋亡特性。为了比较体内心脏修复能力，在小鼠再灌注心肌梗塞后48小时，将载体，iPSC和iPSC-EVs进行心肌内注射。与运载体注射的小鼠相比，iPSC-和iPSC-EV-处理的小鼠在MI后35天表现出改善的LV功能，并且iPSC-EV呈现更大的改善。 iPSC-EV注射还导致LV质量的减少和梗塞区域更好的灌注后修复。 iPSC和iPSC-EV在梗塞区保存了存活的心肌，而iPSC-EVs的凋亡减少是显着的。 iPSC注射导致畸胎瘤形成，而iPSC-EV注射是安全的。因此我们认为iPSC衍生的EV在体外对心脏细胞具有细胞保护特性，并在体内诱导了优异的心脏修复，涉及LV功能，血管形成和细胞凋亡和肥大的改善。由于它们的无细胞性质，iPSC-EVs代表了缺血性心肌损伤患者潜在治疗应用的更安全的替代方案。。
PS：干细胞治疗心脏疾病已经是讨论很久的话题了，本文则对比了干细胞来源囊泡与干细胞治疗心脏缺血再灌注的效果。最终作者的数据表明肝细胞来源的囊泡能够与干细胞治疗产生相似的效果，同时囊泡治疗因为不引入细胞成分，降低了畸胎瘤的发生率。
4. Syntenin mediates SRC function in exosomal cell-to-cell communication. Syntenin通过外泌体介导SRC在细胞间通讯中的功能。 [Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.42 PMID：29109268
摘要：细胞质酪氨酸激酶SRC控制细胞生长，增殖，粘附和运动。目前的观点认为，SRC主要作用于细胞表面受体的下游以控制细胞内信号传导级联。在这里，我们揭示了SRC通过控制生物发生和外泌体的活性在细胞间通信中起作用。外泌体是来自细胞胞内体区域的可以改变受体细胞的状态的病毒样颗粒。通过获得和失活功能的研究，我们确定SRC刺激内皮细胞中具有促迁徙能力的外泌体的分泌，并且syntenin对于SRC外泌体功能是必须的。在机制上，SRC影响多配体内吞作用和syntenin-syndecan内体的出芽，在ARF6小GTP酶及其效应物磷脂酶D2的上游直接磷酸化syndecan胞质结构域的保守近膜DEGSY基序和syntenin酪氨酸46.我们的研究揭示了由syntenin外泌体支持的SRC在细胞间通讯中的作用，这可能有助于肿瘤 - 宿主相互作用。
PS：一篇研究SRC细胞质络氨酸激酶的文章，文章将SRC的功能扩展到了外泌体中。
5. Mechanisms and modulation of microvesicle uptake in a model of alveolar cell communication. 机制和调节微泡摄取在肺泡细胞通信模型中微囊泡的调节和摄取机制。 [J Biol Chem] IF=4.26 PMID：29101235
摘要：细胞外囊泡（EV），包括外泌体和脱落的微囊泡（MVs），可被受体细胞内化以调节其功能。虽然细胞外囊泡内化机制相关研究目前依旧不完整，它通常被认为涉及内吞和初始表面分子结合事件。此外，微环境因子的摄取调节在很大程度上是未知的。在这里，我们使用流式细胞术，共聚焦显微镜和药理学及分子靶向来解决肺泡细胞间通讯模型中未知的环节。肺泡巨噬细胞衍生的MVs以时间，剂量和温度依赖性的方式被肺泡上皮细胞完全内化。摄取依赖于发动蛋白和肌动蛋白聚合。然而，它既不饱和也不依赖网格蛋白或受体结合。内化可以由细胞外蛋白质增强，但香烟烟雾提取物抑制肌动蛋白聚合氧化能够中断微囊泡的内化。我们得出这样的结论：MV内化发生可能通过更符合液相融合的方式实现而不是依赖受体的内吞。
PS：探讨细胞外囊泡亚群微囊泡内化机制的文章，做的不是很深入，但是对我们有一定的指导意义，感兴趣的可以读一读。
6. Matrix vesicles from chondrocytes and osteoblasts: Their biogenesis, properties, functions and biomimetic models. 来自软骨细胞和成骨细胞的基质囊泡：它们的生物发生，性质，功能和仿生模型。 [Biochim Biophys Acta] IF=5.37 PMID：29108957
摘要：基质囊泡（MVs）从肥大的软骨细胞和成熟的成骨细胞（负责软骨内和骨膜骨化的细胞）释放。在病理条件下，它们也可以从非骨骼组织如血管平滑肌细胞的细胞中释放。 MV是大约100-300nm直径的胞外囊泡，其包含诱导矿化所需的生化机器。该综述全面描述了我们目前对MV生物学的知识，并突出了未决的问题旨在激发进一步的研究热情。这篇综述是由一系列问题构成的，这些问题涉及从生物发生和功能到生物模型等各种MVs的问题。它批判性地评估实验数据，包括其分离和表征方法，如脂质组学，蛋白质组学，透射电子显微镜，原子力显微镜和模拟MV的蛋白脂质体模型。MVs具有相当明确的功能使我们认为它是矿化的发起者。它们与胶原蛋白结合，它们的组成反映了脂筏的组成。我们呼吁关注目前尚不清楚的导致MVs生物发生的机制，以及如何形成矿物质以及何时形成矿物质。我们讨论了使用即将到来的实验模型的前景，以加深我们对MV介导的矿化和矿化紊乱的理解，例如使用重构脂质囊泡，蛋白脂质体以及天然样品制备和高分辨率技术。
PS：一篇综述，主要汇总了软骨细胞和成骨细胞释放的基质囊泡目前的研究进展，相关领域的朋友可以关注一下。
7. The emerging role of exosome-derived non-coding RNAs in cancer biology. 外泌体衍生的非编码RNA在癌症生物学中的新作用。 [Cancer Lett] IF=5.99 PMID：29107112
摘要：外泌体是一种新发现的细胞间信息交流手段，引起了人们极大的研究兴趣。在过去的研究中外泌体长期被忽视，外泌体最初被认为是细胞丢弃无功能成分的方式。然而，近年的研究已经逐渐揭示外泌体是细胞间信息和物质交换的重要工具。外泌体含有非编码RNA（ncRNA，包括microRNA和lncRNA）的特定库，表明可能存在特定的RNA分选机制。相应的，与细胞膜融合后产生细胞内多泡体（MVBs）释放外泌体而不是诱导自噬，这表明可能存在MVB分泌的特异性调节机制。在识别和摄取循环的外泌体ncRNA之后，细胞可以引发癌症相关的病症，为早期肿瘤活组织检查和治疗提供指征。已有研究证明可以使用外泌体作为靶向治疗中的生物载体。但是，可能有一个特定的目前依旧未被发现的加载药物的开关。本文综述汇总了外泌体生物发生，释放和摄取的机制。我们还回顾了外泌体ncRNAs对肿瘤发展的促进作用，包括化疗耐药，转移和外泌体在癌症诊断和治疗中的前景。
PS：cancer letter上的文章档次也在不断的提高，以后想投肿瘤相关的杂志，这个是个不错的选择。文章是一篇综述，汇总了外泌体形成分泌及功能相关的研究进展以及外泌体携带非编码RNA的研究报道。刚刚进入这个领域的朋友可以读一读。
8. Proteases and glycosidases on the surface of exosomes: Newly discovered mechanisms for extracellular remodeling. 外泌体表面上的蛋白酶和糖苷酶：新发现的细胞外重塑机制。 [Matrix Biol] IF=4.47 PMID：29106944
摘要：外泌体生物学领域的出现为更好地理解细胞之间的交流打开了一扇激动人心的大门。这些微小的纳米颗粒通过将蛋白质，脂质和核酸从原始细胞递送到靶细胞而充当有效的生物功能调节剂。最近，包括膜型1基质金属蛋白酶（MT1-MMP），胰岛素降解酶（IDE），唾液酸酶和乙酰肝素酶等在内的多种酶定位于各种细胞类型分泌的外泌体表面。这些外泌体表面酶保留它们的活性并且可以降解它们存在于细胞外空间中的天然底物。迄今为止，外泌体表面上的酶已经与生长因子的动员，细胞外基质大分子的降解以及β淀粉样斑块的破坏有关。本综述重点介绍了外泌体表面酶的新作用，以及细胞外空间内这种重构机制如何调控与癌症，炎症和阿尔茨海默病有关的疾病进展。
PS：一篇综述文章，主要介绍的是细胞外囊泡表面结合的酶类蛋白以及这些外泌体表面蛋白与癌症、炎症、阿尔兹海默病等的联系。
9. Preferential capture of EpCAM-expressing extracellular vesicles on solid surfaces coated with an aptamer-conjugated zwitterionic polymer. 在用适配体缀合的两性离子聚合物包被的固体表面上优先捕获表达EpCAM的细胞外囊泡。 [Biotechnol Bioeng] IF=4.24 PMID：29105734
摘要：细胞外囊泡（EV）是从细胞分泌并携带源自这些细胞的生物分子（例如，miRNA，lncRNA，mRNA，蛋白质，脂质，代谢物等）的小囊泡。体液，如血液和唾液，包括大量的细胞外囊泡，它们是潜在的丰富的诊断信息来源。然而，这些EV是从患病组织释放的囊泡以及正常细胞释放囊泡的混合物。因此这种异质性影响了基于EV的诊断中获得有用的临床信息。在这里，我们合成了EpCAM亲和包被剂，其由用于EpCAM的肽适配体和两性离子MPC聚合物组成，并且已经表明，该缀合物赋予无机材料的表面与表达EpCAM的EV具有优先的亲和力。这种被称为EpiVeta的涂层剂可用作各种诊断装置的涂层，以允许来自非均质EV混合物的癌症相关EV的浓缩。
PS：细胞外囊泡可以作为临床诊断标志物的载体，但是从生物体液中分离的细胞外囊泡都是有多种细胞释放的囊泡，其中只有一部分是与疾病相关细胞释放的，那些与疾病无关的细胞外囊泡则会影响最终的临床诊断结果的评判。这篇文章提出了一种富集特定细胞外囊泡的方法，即通过适配体识别囊泡表面特定蛋白，而这种适配体通过和特定包被剂结合来实现作为涂料印刷在特定结构表面。不错的解决方案，大家可以了解一下。
10. Proteomic profiling of exosomes secreted by breast cancer cells with varying metastatic potential. 不同转移潜能的乳腺癌细胞分泌的外泌体的蛋白质组分析。 [Proteomics] IF=4.08 PMID：29115712
摘要：癌细胞主动释放细胞外囊泡，包括外泌体进入周围的微环境。外泌体在癌症进展和转移中发挥多种作用，包括侵入，血管生成和免疫调节。然而，从具有不同转移潜能的细胞分离的外泌体的蛋白质组特征以及这些外泌体在驱动转移中的作用仍不清楚。在这里，我们进行了比较蛋白质组学分析了从不同转移倾向的几个遗传相关的鼠乳腺肿瘤系外泌体。在非转移性和转移性细胞衍生的外泌体之间，我们发现不同它们所产生的外泌体的量和癌症相关蛋白质货物的程度显着不同。转移性细胞来源的外泌体含有促进迁移，增殖，侵入和血管生成的蛋白质，而非转移性细胞来源的外泌体含有涉及细胞 - 细胞/细胞 - 基质粘附和极性维持的蛋白质。转移性外泌体含有一组不同的膜蛋白，包括血浆铜蓝蛋白等，这可能有助于将原发性癌细胞靶向特定的转移部位。因此，可以得出结论，外泌体基于宿主细胞的转移性质会含有不同的蛋白质货物，并且可以促进原发性肿瘤向远处的传播。
PS：不同转移能力的肿瘤细胞系外泌体蛋白质组学的比较，感兴趣的可以了解一下。
11. Molecular roles and function of circular RNAs in eukaryotic cells. 环状RNA在真核细胞中的分子作用和功能。 [Cell Mol Life Sci] IF=5.69 PMID：29116363
摘要：真核生物中的蛋白质编码和非编码基因通常表示为线性信使RNA，其外显子与其基因组序列共线排列。测序和将RNA读取映射到参照基因组的最新进展已经揭示了数以千计的基因也表达共价闭合的环状RNA。这些circRNA中有许多是稳定的，含有外显子，但不翻译成蛋白质。在这里，我们汇总了目前对环装RNA的理解，即通过共转录和转录后的下游剪接供体到上游剪接受体的“后剪接”产生的circRNA以及在共线剪接期间从内含子套索产生的circRNA可以在真核生物中展现生理相关的调节功能。我们描述了circRNA如何通过影响转录起始和延伸或剪接影响其宿主基因位点的基因表达，以及它们如何参与控制其他分子的功能，例如通过与微小RNA和蛋白质相互作用。我们总结展望如何circRNA失调影响疾病，以及circRNAs的稳定性如何可能在生物医学应用中被利用。
PS：环状RNA是近年来比较热门的一类RNA，文章汇总了目前对环状RNA的理解，其中一小部分涉及到外泌体中环状RNA的研究现状。感兴趣的可以读一读。
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