Circulation Research封面文章 | 人造MSC颗粒成功保护急性心肌梗死的小鼠心脏，开发出替代细胞治疗的新方法

3月15日，心血管领域国际权威期刊Circulation Research发表封面文章，报道了美国北卡罗来纳大学生物医学工程系程柯研究员与日本长崎大学生物医学研究生院干细胞生物学系李桃生教授的合作研究。他们利用可降解的生物相容性材料PGLA包埋MSC分泌物形成类细胞大小的微小颗粒并在外层用MSC细胞膜包被，从而成功制备了一种人造的MSC治疗颗粒，并在急性心肌梗死小鼠中证明了其再生潜力。人造MSC策略可以为治疗多种疾病的组织工程提供新的见解。

该研究将人骨髓间充质干细胞（MSC）的分泌因子包裹在Poly(lactic-co-glycolic acid)（PLGA）的微粒中，然后用MSC的细胞膜包被。他们将这些治疗颗粒命名为人造MSC（synMSC）。人造MSC表现出与真正MSC相似的因子释放特征和表面抗原。人造MSC促进心肌细胞功能，并在体外和体内的实验中显示具有冷冻保存和冻干稳定性。在急性心肌梗死的小鼠模型中，直接注射人造MSC促进血管生成并减轻左心室重塑。

人造MSC过程图解

人造MSC颗粒的扫描电镜和荧光图像

人造MSC显示出与MSC相似的特性

越来越多的研究已经证明了不同的干细胞类型如骨骼成肌细胞、骨髓间充质干细胞（MSC）、胚胎干细胞和内源性心脏干细胞在心血管疾病中的治疗潜力。在正在研究的细胞类型中，MSC由于其分化为中胚层和非成熟细胞组织的能力、免疫调节特性和营养因子的广谱释放能力，受到极大的关注。MSC的临床前和临床研究已经显示出对于心脏组织修复和再生的希望。为了了解MSC移植治疗效果的机制，科学家们研究了移植后其在心肌内的存留率。由于移植后MSC的存留率很低，研究人员猜想MSC的心脏保护功能除了干细胞原位分化作用以外还曾在其他的作用机制。不久之后，研究人员意识到MSC可溶性因子的广谱释放可能是其治疗效果的主要机制。最近，科学家们又发现MSC分泌的外泌体显示出与MSC相似的功能来修复心脏损伤。受此启发，科学家正在考虑采用干细胞移植的替代策略——直接使用MSC分泌物修复损伤的组织。事实上，体内和体外研究已经证明了MSC条件培养基治疗心血管疾病的效果。此外，已经有临床试验测试了个别生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的递送在心脏病的治疗效果。不幸的是，两者效果都没有达到我们的期望。原因可能是体内蛋白质因子的半衰期短，有效/安全剂量的不确定性，以及多次施用可能需要协同作用以达到治疗效果。值得注意的是，外泌体具有很多优势。外泌体的脂质双分子层结构可以保护其内含物免受降解酶或化学物质的侵蚀，并且膜结合分子可能将外泌体引导到特定组织或微环境中。此外，外泌体含有具心脏修复潜力的蛋白质和RNA。然而，基于外泌体的治疗剂也面临诸如缺乏标准分离方案、快速清除和由于其极小尺寸而被洗去的挑战。可生物降解的生物相容性聚合物Poly(lactic-co-glycolic acid)（PLGA），因其能够保护细胞因子免受降解，同时允许持续释放靶向特异器官或细胞的因子，正被作为药物递送系统中的材料。此外，已有报道将癌细胞膜包被到载有PLGA的免疫颗粒上形成的癌细胞膜包被的纳米颗粒。膜结合的肿瘤相关抗原允许癌细胞膜包被的纳米颗粒被有效递送到抗原呈递细胞以促进抗癌免疫反应。

在本研究中，基于聚合物包埋和膜封装方法，他们将MSC细胞膜包被到负载MSC分泌物的PLGA颗粒上来制造治疗颗粒，即人造MSC（synMSC）。然后体外表征其物理化学和生物学特性，并测试其在急性心肌梗死（MI）的小鼠中的再生潜力。人造MSC的想法克服了细胞治疗实践现状的几个重大挑战，即冷冻保存的稳定性、标准化和现货可行性。此外，由于MSC膜包被，人造MSC可能避免与干细胞移植相关的致瘤性和免疫原性风险。虽然该研究以心脏为对象，但是人造MSC技术可以推广到其他干细胞类型的平台技术。

人造MSC的心脏保护功能

程柯教授简介

程柯，研究员，副教授，目前就职于北卡罗来纳大学（UNC）教堂山分校兽医学院分子生物医学系、北卡罗莱纳州立大学（NCSU）和UNC联合生物医学工程系，同时也是苏州大学唐仲英血液学研究中心兼职教授。2004年于浙江大学制药工程系取得学士学位；2008年于乔治亚大学获得生物工程博士学位。曾任雪松西奈山医疗中心和加州大学洛杉矶分校医学院助理教授、心肌干细胞制造中心主任，研究方向是心肌梗死及心脏衰竭、动物模型中的干细胞和再生医学。

代表性成果：

  • Lan L, Tang J, Nishi K, Yan C, Dinh PU, Cores J, Kudo T, Zhang J, Li T, and Cheng K. Fabrication of Synthetic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Mice. Circulation Research. 2017Mar 15. pii: CIRCRESAHA.116.310374. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310374

  • Tang J, Shen D, Caranasos TG, Wang Z, Allen TA, Vandergriff A, Hensley MT, Dinh PU, Cores J, Li TS, ZhangJ, Kan Q, and Cheng K. Therapeutic microparticles functionalized with biomimetic cardiac stem cell membranes and secretome. Nature Communications. 2017 Jan 3;8:13724. doi: 10.1038/ncomms13724

  • Allen TA, Gracieux D, Talib M, Tokarz DA, Hensley MT, Cores J, Vandergriff A, Tang J, de Andrade JB, Dinh PU, Yoder JA, Cheng K. “Angiopellosis as an Alternative Mechanism of Cell Extravasation.” Stem Cells. 2016 Jun 28.

  • Vandergriff A, de Andrade JB, Tang J, Hensley MT, and Cheng K. “Intravenous administration of cardiac progenitor cell-derived exosomes mediates heart regeneration after doxorubicin-induced dilated cardiomyopathy.” Stem Cell International. 2015. Epub 2015 August 17.

  • Ibrahim A, Cheng K, Marbán E . “Exosomes as critical agents of cardiac regeneration triggered by cell therapy.” Stem Cell Reports. 2:606-19. 2014.

李桃生教授简介

李桃生，教授，目前就职于长崎大学生物医学研究生院干细胞生物学系。1991年于江西医科大学毕业获得医学学士学位，1991-1995年在江西省癌症中心工作，1996-2000年在山口大学大学院医学系研究科攻读医学博士学位，2000-2011年工作于山口大学，期间曾在雪松西奈山医疗中心做访问学者。研究方向包括干細胞、再生医学、癌症、心血管疾病等。

代表性成果：

  • Luo L, Yan C, Urata Y, Hasan AS, Goto S, Guo CY, Zhang S, Li TS. Dose-dependency and reversibility of radiation-induced injury in cardiac explant-derived cells of mice. Sci Rep. 2017 Jan 18;7:40959. doi: 10.1038/srep40959.

  • Tang J, Shen D, Caranasos TG, Wang Z, Vandergriff AC, Allen TA, Hensley MT, Dinh PU, Cores J, Li TS, Zhang J, Kan Q, Cheng K. Therapeutic microparticles functionalized with biomimetic cardiac stem cell membranes and secretome. Nat Commun. 2017 Jan 3;8:13724. doi: 10.1038/ncomms13724.

  • Luo L, Nishi K, Urata Y, Yan C, Hasan AS, Goto S, Kudo T, Li ZL, Li TS. Ionizing Radiation Impairs Endogenous Regeneration of Infarcted Heart: An In Vivo 18F-FDG PET/CT and 99mTc-Tetrofosmin SPECT/CT Study in Mice. Radiat Res. 2017 Jan;187(1):89-97. doi: 10.1667/RR14543.1.

  • Yan C, Luo L, Guo CY, Goto S, Urata Y, Shao JH, Li TS. Doxorubicin-induced mitophagy contributes to drug resistance in cancer stem cells from HCT8 human colorectal cancer cells. Cancer Lett. 2016 Nov 30;388:34-42. doi: 10.1016/j.canlet.2016.11.018.

一作介绍

罗　兰：目前是日本长崎大学的研究科学家。她于2011年在中国苏州大学获得实验科学学士学位，经苏州大学第二附属医院接受培训后，于2013年搬迁到日本，获得李桃生教授的硕士学位及博士学位。研究方向为干细胞生物学，尤其是辐射诱发的心血管疾病和心脏再生。

唐俊楠：郑州大学博士研究生，博士生导师为郑州大学一附院心内科副主任张金盈教授，获得2014年“国家留学基金委公派出国留学项目”，赴美国北卡(NC State University)留学。2017年6月获得郑州大学博士学位。她的研究重点是结合生物材料与干细胞治疗心脏病。

参考文献：

Luo L, Tang J, Nishi K, et al. Fabrication of synthetic mesenchymal stem cells for the treatment of acute myocardial infarction in micenovelty and significance[J]. Circ Res. 2017 May 26;120(11):1768-1775. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310374. IF= 13.965

Monsanto M M, Wang B J, Sussman M A. Synthetic MSC? Circ Res. 2017 May 26;120(11):1694-1695. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310986. IF= 13.965

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