抗体偶联药物开发新方向

1913年，化疗之父PaulEhrlich率先提出了通过“Magic Bullet”将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念，这就是抗体偶联药物（ADC）的雏形。在过去的100多年内为找到理想的ADC，探索之路遇到了很多挫折。

1970年代曾尝试过抗体与放射同位素偶联，但最终在早期临床失败，直至1980年代才开始抗体-细胞毒药物偶联的研究。在人源化和全人源抗体技术逐渐广泛应用后，ADC的开发又面临毒性有效载荷效力的限制。2004年cBR96-Dox（抗Lewis-Y单抗偶联多柔比星）的II期试验因未能显示足够有效性而被停止开发，当使用传统的细胞毒药物如多柔比星、紫杉醇等作为有效载荷时未能达到ADC所需效力，是时候寻找新的有效载荷。

目前使用的毒性有效载荷效力需要至少nM级别

已上市ADC药物

说起细胞毒药物有效载荷的研究，目前主要由世界几大ADC技术公司引领，有两类机制：

一是开发较早的微管生成抑制类，目前占临床开发有效载荷的约47%，包括auristatins，以Seattle Genetics开发的auristatins衍生物MMAE和MMAF为代表。目前上市的7个ADC药物中，3个均使用了Seattle Genetics技术平台开发的vedotin（MMAE）；Maytansinoids（美登素类化合物）衍生物以Immunogen开发的DM1、DM4为代表，早年与罗氏的合作研发促使了第一个HER2-ADC Kadcyla的上市；除此之外还有以Tubulysin D为代表的Tubulysin类等；

二是DNA破坏类，包括Seattle Genetics开发的目前显示效力更高能达到pM级别的PBD，强疏水性的Calicheamicins，以及目前热门ADC产品DS-8201a负载的DXd，和新近批准TROP-2 ADC负载的SN‐38，均为拓扑异构酶I抑制剂Camptothecin类似物。目前研究认为DNA破坏类有效载荷对分化和未分化的细胞各时期都有活性，特别是对于未分化的肿瘤干细胞，DS-8201a以DXd为有效载荷，被认为是对Kadcyla (T-DM1)耐药的乳腺癌有效的原因之一。

ADC药物不仅运用于肿瘤

随着肿瘤领域ADC开发越来越活跃，不少公司也开始向非肿瘤领域进行探索。

抗体-抗生素偶联物（AAC）：Seattle Genetics的ADC技术平台还与Genetech合作开发连接抗生素的 AAC，RG7861是一种Anti-S. aureus AAC，由识别金黄色葡萄球菌的THIOMAB™IgG1与利福平类抗生素连接，抗体与金葡菌结合后进入吞噬细胞内部，利福平类抗生素就会被释放出来并将吞噬细胞内的金葡菌杀死，目前处于临床I期阶段。AAC为解决目前大多数抗生素多细胞外病原菌杀伤效率低下提供新思路。

偶联非毒性药物的ADC：尽管Abbvie最早投入的ADC产品Rova-T在与拓扑替康对比用于二线 SCLC 治疗的试验中未显示生存获益，最终被停止开发，但Abbvie一直坚持在ADC的投入，除了与Seattle Genetics合作开发针对肿瘤的ADC，自己还开发了Anti-TNF-类固醇ADC——ABBV-3373，用于治疗类风湿关节炎（RA）。皮质类固醇激素在短期内对RA治疗有效，但随着时间的推移疗效降低且长期使用还会骨质疏松、高血压等不良反应，TNF抑制剂已经成为包括RA、克罗恩病、银屑病等自身免疫疾病开发最成功的靶点之一，但部分患者仍是应答不足。运用ADC技术将两者结合也许能使患者更快的获益，目前正在进行与阿达木单抗对比用于RA的I期试验。ABBV-3373与另外两个处于II期的产品，ABBV-323（抗CD40单抗），ABBV-599（Jak1/BTK双靶点抑制剂），都将成为Abbvie后修美乐时代在RA领域的延续产品。

调节自身免疫的ADC：除了治疗作用，Magenta制药的CD45-ADC和CD117-ADC用于造血干细胞移植（HSCT）的预处理方案的开发。对于血液瘤和包括多发硬化、系统性硬化等自身免疫疾病而言，HSCT仍是治愈的希望，但者由于放化疗预处理过程带来的器官损伤和感染增加，仅有1/4的患能接受移植，CD45和CD117几乎都存在于包括造血干细胞在内的所有造血细胞上，当与Heidelberg Pharma开发的新一代有效负载amanitin偶联，最终能更快更安全的移出体内造血干细胞，下游的效应细胞因无CD45和CD117的表达而能维持一定的免疫力。

Amanitin是一种高亲水性RNA 聚合酶II抑制剂，与微管生成抑制和DNA破坏剂相比，Amanitin对分化和静息的细胞都有效。Heidelberg Pharma目前的研发管线中，还有其他将amanitin作为其他BCMA,PSMA,CD19-ADC的有效负载。

CD45-ADC和CD117-ADC作为HSCT预处理方法

抗体-生物聚合物偶联物(ABC)：专注于眼科治疗的Kodiak Sciences利用专有的ABC技术平台，正在开发抗VEGF-大分子磷酰胆碱聚合物偶联物，用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者，目前处于II/III期试验。VEGF抗体和融合蛋白药物已经在wAMD占很大比重，尽管目前阿柏西普和康柏西普能达到每两月和每三月一针，但对于需要玻璃体内给药的患者来说依从性低，会影响最终视觉的改善。KSI-301分子量达950kDa，是阿柏西普分子量的约3.5倍，半衰期的延长使得患者仅需要可能每5个月给药一次。当然，这项技术面临最大竞争者还是其他标榜“一次性”用药的基因疗法。

ABC技术平台

新一代非毒性偶联物

一些公司已经开始将抗体与更多样类型的疗法偶联，试图进一步打破小分子毒性有效载荷的限制。

抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）：AOC通过靶向特定的RNA来调节基因表达，可以用作检测分析，能提高特异性和高效的检测低丰度的蛋白质，在多重免疫测定时能提高效率；在放射免疫疗法中可起预定位的作用，相对于直接放射性同位素标记的ADC药物来说，AOC先一步被靶向部位快速吸收和分布，而后再采用寡核苷酸互补的放射性，更有利于提高肿瘤组织治疗的特异性；还有治疗作用，与预定位类似，抗体部分将其递送至目标细胞上的表面受体，且增加AOC体内循环和被清除时间，一旦与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用以改变疾病相关蛋白的表达，与传统寡核苷酸疗法相比AOC增强了药代动力、生物分布和改善递送，有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。

AOC的运用

目前AOC进展较快的有Avidity公司，2019年4月，礼来与Avidity签订了价值4.4亿美元的合作，将利用Avidity的技术平台推进潜在新药的发现、开发和商业化，包括免疫学和其他适应症，如心血管、肝脏和肌肉相关疾病。Dyne Therapeutics的FORCE™平台主要推进包括杜氏肌营养不良症（DMD）、1型强直性肌营养不良症（DM1）等遗传性肌肉疾病AOC疗法开发。

抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)：与“热”肿瘤出现淋巴细胞浸润不同的是，“冷”肿瘤的中心和边缘区域虽然都有淋巴细胞，但是这些细胞无法浸润到肿瘤中心，使得“冷”肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法的敏感度不高。目前有各种研究包括与放疗、溶瘤病毒、TLR（肿瘤Toll样受体）激动剂联用等方法希望能将“冷”肿瘤加热的治疗策略。目前Bolt Therapeutics和Silverback Therapeutics的抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)技术平台均采用将抗体与TLR激动剂偶联，使得TLR能精确地作用于肿瘤细胞，避免全身给药引起的非特异性免疫激活带来的毒性。两家HER2抗体-TLR激动剂偶联物均进入临床I期阶段。

光免疫ADC：Rakuten Medical的ASP-1929是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的ADC，当抗体与肿瘤细胞结合后，用非热红光对特定部位的IR700激活，而后释放出单线态氧以破坏肿瘤细胞膜，最终使得肿瘤细胞坏死的同时还可能激活免疫。目前ASP-1929处于治疗复发性头颈部鳞状细胞癌三线治疗III期临床并获得美国FDA快速通道资格授予，同时也正在开展与Pembro联用于头颈癌一线治疗的II期试验。

ASP-1929治疗方法

首个TROP2-ADC获批，有专家预测销售峰值会达到15-30亿美元，当前全球ADC管线愈加活跃，其中HER2靶点占20%多，其他热门的靶点还包括BCMA、c-MET和TROP-2、AXL等，ADC将进入黄金发展时代，国内浙江医药、科伦、复星医药、荣昌、海正、恒瑞、中信国健等都布局了ADC药物产品线，传统药企大厂罗氏因技术复杂去年宣布减少ADC的投入，但也有更多新型ADC药物开始进入临床，这一切都需要基于漂亮的新药发现技术平台的构建。

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