胆管癌靶向新药！大鹏制药共价FGFR抑制剂futibatinib治疗晚期肝内胆管癌：总缓解率41.7%!

2021年04月12日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企大鹏制药(Taiho Pharmaceutical)旗下肿瘤学公司Taiho Oncology近日在美国癌症研究协会（AACR）2021年会上公布了共价结合FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）2期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。这是一项单臂多中心研究，正在评估futibatinib治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、接受过至少一种疗法治疗失败的局部晚期或转移性肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）患者。

该试验中，103例携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过1种或多种系统疗法、局部晚期或转移性不可切除性iCCA患者，接受每天一次20mg剂量futibatinib治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性作用。

结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。

安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症（85%）、脱发（33%）和口干（30%）。最常见的3级TRAE是高磷血症（30%），经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。

该研究的首席研究员、美国马萨诸塞州总医院癌症中心肿瘤内科医师Lipika Goyal医学博士表示：“FOENIX-CCA2研究的结果对于FGFR2基因融合或其他重排的难治性肝内胆管癌患者具有重要意义，因为futibatinib显示有意义的治疗缓解，ORR为41.7%，缓解持久性良好。这些结果代表了胆管癌精确药物前景的另一个例子，并表明如果获得批准，futibatinib有潜力为难治性CCA患者提供一个新的治疗选择。”

futibatinib（TAS-120）分子结构式（图片来源：macklin.cn）

2021年2月，基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA授予了futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。

futibatinib（TAS-120）是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。

Taiho Oncology高级副总裁兼首席医疗官Martin J.Birkhofer医学博士表示：“由于肝内胆管癌（iCCA）患者的生存率普遍很低，因此安全有效的新治疗方案代表着一个重大进步。我们期待着与监管机构分享这些数据，以支持批准这一重要的治疗药物。”

胆管癌-cholangiocarcinoma

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种发生于胆管的癌症，可根据其解剖学起源进行分类：肝内胆管癌（iCCA）发生于肝内胆管，肝外胆管癌（eCCA）发生于肝外胆管。CCA患者在确诊时通常已处于预后不佳的后期或晚期阶段。CCA的发病率因地区而异，在北美和欧洲的发病率在0.3-3.4/100000。iCCA的5年生存率（所有SEER分期加起来）为9%。

CCA的主要治疗方法是手术切除。如果肿瘤不能通过手术完全切除，并且手术切除的组织边缘显示癌细胞（也称为阳性边缘），则可以使用放疗和化疗。三期和四期癌症都不能通过手术完全切除。目前，标准的治疗方案仅限于放疗、姑息治疗、肝移植、手术、化疗和介入放射学。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新生血管的形成）中起着重要作用。FGFR中的融合、重排、易位和基因扩增与多种肿瘤的发生发展密切相关。FGFR2融合或重排几乎只发生在iCCA中，在10-16%的患者中观察到。

Pemazyre-pemigatinib（FGFR抑制剂，图片来源：medchemexpress.cn）

CCA靶向治疗方面，信达生物合作伙伴Incyte公司开发的药物Pemazyre分别于2020年4月、2021年3月获得美国、欧盟和日本批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

值得一提的是，Pemazyre是美国、日本、欧盟第一个也是唯一一个针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，Pemazyre之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。

Pemazyre的活性药物成分pemigatinib是一种针对FGFR异构体1、2、3的强效、选择性、口服小分子抑制剂。在临床前研究中，pemigatinib已被证实针对发生FGFR基因改变的癌细胞具有强效和选择性药理学活性。

Pemazyre在美国、日本、欧盟的监管批准，均基于基于FIGHT-202研究的数据。该研究在先前已接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中开展，评估了Pemazyre的疗效和安全性。该研究的结果最近在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2019年大会上公布，数据显示：在携带FGFR2融合或重排的患者（队列A）中，中位随访15个月，Pemazyre单药治疗的总缓解率（ORR）为36%（主要终点），中位缓解持续时间（DoR）为7.49个月（次要终点）。

2018年12月，信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议，推进3款药物（itacitinib，parsaclisib，pemigatinib）的单药或联合治疗在中国内陆及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。根据合作协议条款，Incyte公司将收到信达生物支付的4000万美元首付款，以及2019年在中国首次递交新药申请后的第二笔2000万美元现金付款。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Taiho Oncology Announces Presentation of Phase 2 Data for Futibatinib (TAS-120) in Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma at Virtual AACR Annual Meeting 2021