科研 | Immunity：MHC II类抗原在肠道上皮细胞的呈递引发移植物抗宿主病，并受微生物群的影响
编译：Jione、song，编辑：十九、江舜尧。
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免疫系统的主要功能是及时有效的对入侵的病原体做出响应，但是这需要集体平衡响应之间的平衡关系，特别是在诸如皮肤和胃肠道（GI）的屏障位置，而这些屏障每天都暴露在微生物的环境中。胃肠道在许多抗炎的作用中起到关键的作用，同种异体骨髓移植（BMT）后的移植物抗宿主病（GVHD）就包含在内。急性GVHD是供体T细胞介导的免疫病理学表现，在许多情况下，依赖MHC II类的反应是由“专业”的造血来源的APC引发的，包括树突状细胞（DC）、巨噬细胞、单核细胞和B细胞，但尚不清楚GVHD是否属于这种情况。在GVHD期间GI炎症中非造血MHC II类表达的生理和病理相关性以及造血与非造血APC群体在胃肠道炎症中的相对重要性尚不清楚。研究人员为了阐明控制MHC II类的机理，选用小鼠为模型动物进行了相关分析。通过不同条件处理小鼠后，进行了小鼠和人类微生物群的分析，并对肠道T细胞进行了流式细胞术、组织学、免疫荧光、混合淋巴反应、细胞因子以及RNA测序分析。结果表明稳定状态下MHC II类在回肠内的肠上皮细胞（IEC）上表达，但在无菌小鼠的IEC中不存在。IEC特异性敲除II类MHC可以防止在胃肠道中引发致命的GVHD。TLR接头MyD88和TRIF缺陷的小鼠缺乏IEC上的MHC II类表达，而固有层淋巴细胞依赖IFNγ分泌。IFNγ反应的特征在于髓样细胞的IL-12分泌。抗生素介导的微生物群落耗竭抑制了回肠巨噬细胞产生IL-12 / 23p40。IL-12 / 23p40中和可防止IEC上的MHC II类上调和在胃肠道中引发致死性GVHD。该研究定义了在胃肠道中引发GVHD的细胞和分子途径，并主张将IL-12 / 23p40中和前移植作为可在临床环境中容易测试的潜在治疗方法。
论文ID
原名：MHC Class II Antigen Presentation by the Intestinal Epithelium Initiates Graft-versus-Host Disease and Is Influenced by the Microbiota
译名：MHC II类抗原在肠道上皮细胞的呈递引发移植物抗宿主病，并受微生物群的影响
期刊：Immunity
IF：21.522
发表时间：2019年
通讯作者：Motoko Koyama ＆ Geoffrey R. Hill
通讯作者单位：弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
实验设计
本研究使用小鼠固有层提取试剂盒处理小肠或结肠的纵向切片，用含有万古霉素、甲硝唑、头孢西丁和庆大霉素等抗生素混合物的饮用水连续饲喂小鼠14天以减少小鼠肠道中的微生物菌群，对照组使用无抗生素混合物的酸化水（pH 2.5）。随后进行小鼠的分离，用不含Ca和Mg的HBSS冲洗后，将小肠样品切成1mm的小块，置于含有0.02M EDTA的PBS解离缓冲液中温育15min，进行细胞计数，随后培养小肠细胞并在第五天进行细胞计数，随后进行染色，准备共聚焦实验。以相同的方法处理健康的人肠类器官组织（十二指肠），染色后进行流式细胞术分析。对小鼠细胞的表面标记物进行染色后，也进行流式细胞术分析。组织学分析则按照先前的描述，用福尔马林固定的H＆E染色切片随机选取分析，使用相应的生物学软件进行目标组织图像的分析。免疫荧光的检测主要是用4%多聚甲醛固定组织，随后置于30%的蔗糖中，将其冷冻在相应化合物中，进行染色并在暗室孵育，最后进行检测样品的制备最后进行扫描共聚焦实验。用羧基荧光素二乙酸丁二酰亚胺酯（CFSE）玛丽莲细胞进行淋巴细胞反应评估（MLR），流式细胞术分析。通过对荧光素酶信号强度的分析进行T细胞TNF产生水平的分析。最后，提取小鼠的肠上皮细胞的RNA进行RNA测序分析，以确定不同小鼠之间的基因表达差异。
结果
1 回肠的肠上皮细胞表达MHC II类
通过流式细胞术分析了MHC II类在胃肠道的各种细胞和解剖部位中的表达。稳态下MHC II类在小肠中高度优先表达（图1A和1B）。大部分非造血MHC II类表达细胞由绒毛蛋白和IEC组成。II类MHC表达的检测结果显示， II型MHC的表达在小肠中增加，在结肠中的表达也有所降低（图1A和1B）。在小肠中，回肠中的IEC表达的MHC II类高于空肠（图1C）。在I-Ab β启动子的控制下，表达GFP的小鼠回肠的共聚焦显微镜检查显示，用TBI调节后，MHC II类转录增加（图1D）。MHC II类GFP+细胞的分布与MHC II类抗体（Ab）染色的细胞的分布重叠（图S1A）。
在TBI之后的前几天，保护IEC不受细菌侵害的内部粘液层保持完整（图1E）。小肠中的粘液层较结肠内粘液层疏松（图1E），这与小分子的渗透性一致。TBI后用荧光原位杂交探针对小鼠回肠中细菌进行同时染色显示，细菌直接存在于绒毛上方，与回肠的IEC直接接触，而回肠的IEC则没有内部粘液层（图1E）。这些发现表明回肠末端是粘膜-微生物群相互作用的优先靶点，部分是由有限的粘液层提供的。
图1 回肠IEC表达MHC II类，脑外伤后MHC II类表达增加
2 在小肠的肠上皮细胞中表达MHC II类需要微生物群
在TBI之后，在无菌小鼠的IEC（CD45neg上皮细胞粘附分子[EpCAM] +）上未检测到II类MHC表达（图2A–2C；图S1C）。相比之下，小鼠造血APC的MHC II类表达是完整的，且在TBI后增加（图2B）。另一种方法，用广谱口服抗生素（万古霉素、庆大霉素、甲硝唑和头孢西丁）治疗野生型（WT）小鼠2周，然后分析其在胃肠道中的MHC II类表达。TBI后，细菌菌群的耗竭阻止了回肠IEC上的MHC II类表达，并阻止了这些细胞上MHC II类表达的增加，但对造血APC MHC II类表达没有影响（图2D和2E；图S1D）。
与先前的野生小鼠相比，BMT后在这些小鼠的IEC中增加了II类MHC表达（图2F和2G），并且供体CD4+ T细胞增加。（图2H）。因此，稳定状态和炎症反应时，IEC上的MHC II类表达需要微生物，而BMT环境中的营养不良与BMT后IEC MHC II类表达增加和病原体供体CD4+ T细胞增殖增加有关。
图2 在IEC移植前，MHC II类表达需要肠道菌群
3 通过IEC进行II类MHC表达需要MyD88和TRIF信号转导
雄性回肠MHC II+类的IEC可以刺激Marilyn T细胞（图3A；图S2A和S2B）。回肠 MHC II+类IEC在稳态下不表达共刺激分子，但在TBI后它们确实表现出CD80的表达增加（图S2C和S2D），并且在与抗CD80单克隆抗体共培养的过程中抑制CD80，减弱了CD80的刺激能力。TBI之后的IEC（图S2E）。因此，IEC MHC II类表达可以驱动原始CD4+ T细胞的增殖。
随后，对原始小鼠，TBI后小鼠和BMT后小鼠（在TBI之后以及包括T细胞的移植物）的小肠进行分类纯化的IEC（CD45neg Villin-YFP+）进行了RNA测序（RNA-seq）分析（图3B）。基因表达谱的主成分分析（PCA）将幼鼠与其他两组分开，表明IEC的转录情况受TBI影响最大（图3C）。单样本基因集富集分析（ssGSEAs）表明，在单独接受TBI的小鼠和接受发育GVHD的T细胞补充移植的小鼠中，与抗原呈递和加工途径相关的基因的表达均得到增强（图3D;图S2F和S3）。这些途径出现在三个独特的集群中。簇1包括与细胞周期和转录有关的基因。簇2中与抗原加工相关的多种途径紧密相连。簇3涉及MHC II类抗原呈递途径以及Toll样受体（TLR）驱动的信号级联反应，包括TLR3和TLR4下游的多种途径（图3D；图S2F和S3）。
对TL信号与胃肠道MHC II类抗原呈递之间的关系研究显示，B6.Myd88- /- Trif- /-小鼠的IEC（CD45neg EpCAM +）在稳态和TBI后均缺乏II类MHC表达（图3E和3F；图S4A）。在小肠中B6.Myd88-/- Trif-/-受体的T细胞增值减少了，但在结肠或脾脏中却没有减少（图3G），与IEC上MHC II类的表达模式一致。此外，与Myd88-/- Trif -/-受体相比，WT受体的引流肠系膜淋巴结（mLN）检测到更高的Marilyn T细胞频率，并且这些细胞表达转录因子T-bet（图3H）。使用了骨髓（BM）嵌合体确定IEC MHC II类表达中对TLR信号的要求的位置，其中造血细胞、非造血细胞或其组合缺乏Myd88和TRIF。MyD88和TRIF在造血区室和非造血区室均需要表达，以在IEC上完全诱导II类MHC表达（图S4B和S4C）。
图3 MyD88和TRIF信号对于移植前回肠中IEC的MHC II类表达是必要的
4 IFNγ由小肠中的受体ILC1和常规T细胞分泌
B6 WT小鼠的IEC通过流式细胞仪（图4A）和B6稳定状态下表达IFNγ受体（IFNgR）（图4A）。B6.Ifngr -/-小鼠在稳态或TBI后均不表达IEC上的MHC II类（图4B和4C；图S4A）。回肠中MHC II类在Rag-/-II2rg-/-小鼠中表达不表达，在Rag /小鼠中降低（图4D和4E）。来自幼年的Ifng-YFP报告基因小鼠的固有层淋巴细胞的流式细胞仪分析表明，在先天细胞群体中，IFNγ表达主要在CD200r + ILC1中（图4F;图S5B和S5C）。在幼年的小鼠中，在主要是CD4+ T细胞的适应性淋巴细胞中也观察到IFNγ表达（图4F）。TBI后，Rag-/-小鼠回肠中的MHC II类表达没有增加（图4E；图S5A）。TBI诱导的IFNγ主要在常规T细胞（CD4 + Tcon细胞和CD8+ Tcon细胞）中能观察到，在自然杀伤性（NK）T细胞中几乎观察不到。在胃肠道中的常规T细胞中能观察到，不存在于先天淋巴细胞群和引流的mLN中的T细胞中（图4G；图S5D）。类器官中的EpCAM +细胞在标准培养条件下不表达II类MHC，但在IFNγ存在下迅速表达（图4H；图S5E）。IFNγ还诱导人小肠类器官培养物中的MHC II类表达（HLA-DR / DQ / DP）（图4I）。总而言之，这些结果表明回肠中IEC上的MHC II类表达可以诱导局部T细胞活化和IFNγ分泌，并且在GVHD的背景下，TBI诱导局部细胞因子前馈级联反应，从而增强IEC上MHC II类表达。
图4 IFNγ在IEC上驱动MHC II类表达
5 IEC足以诱导II类MHC依赖性GVHD
巢蛋白表达细胞为CD45negVimentin+α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）+，与间充质细胞一致。CD45neg Tie2表达细胞是CD31+ Ter119neg内皮细胞（图5A；图S6A）。I-Ab是B6小鼠中表达的MHC II类分子，可以使用F-Ib基因（I-Ab-fl / fl）从Cre表达（Crepos）细胞谱系中阻止。接下来，将B6雄性巢蛋白，绒毛蛋白或Tie2 CreposI-Ab-fl / fl小鼠和相关的CrenegI-Ab-fl / fl小鼠用雌性I-Ab缺乏的骨髓（B6.I-Ab-/- BM）重建，产生缺乏嵌合能力的造血APC呈递BM嵌合体（图S6B–S6D）。三个月后，这些BM嵌合体被用作BMT接受者，并与雌性B6.I-Ab -/ -BM（重构血细胞生成，同时防止供体APC呈递抗原）和玛丽莲T细胞一起移植。玛丽莲T细胞响应受体MHC II类中存在的同种抗原而引起的GVHD死亡率由表达绒毛蛋白的细胞引发，而由表达巢蛋白的细胞引起的GVHD死亡率更低（图5B）。当仅表达受体绒毛蛋白的细胞不能呈递抗原时，也注意到肠道中表达荧光素酶的玛丽莲T细胞扩增的显着减少（图5C）。因此，IEC上的MHC II类表达可以启动致命的GVHD免疫应答。
图5 IEC诱导MHC II类依赖GVHD
6 MHC II类在胃肠道中表达IEC是诱导CD4+ T细胞依赖性GVHD的必要条件
IEC作为APC发挥作用，以确保供体和宿主的造血APC完好无损，但小鼠缺乏MHC II类，特别是他莫昔芬给药后的IEC（图S6E和S6F）。尽管存在所有其他类型的APC，但缺少MHC II +类IEC仍可对急性GVHD致死性提供强大的保护（图6A）。这些小鼠的血清肿瘤坏死因子（TNF）水平（图6B）表达降低，并减少了肠道和mLN中的玛丽莲T细胞扩增（图6C和6D；图S7A）。另外，从这些小鼠的mLN中回收的玛丽莲T细胞表达T-bet的频率较低（图6E；图S7B），并且胃肠道中的GVHD有效恢复（图6F和6G）。将来自BALB / c小鼠（H-2d）的WT多克隆CD4 + T细胞移植到MHC不匹配的雌性VillinCre-ERT2-negI-Ab-fl / fl或Cre-ERT2-posIAb-fl / fl受体（H-2b）中。在这种情况下，VillinCre-ERT2-posI-Ab-fl / fl受体没有产生肠道GVHD（图6H-6J），虽然这的确造成了严重的皮肤GVHD，最终对小鼠实施安乐死（图6K）。因此，在这种情况下，多克隆供体CD4+ T细胞可以被备用APC引发并重定向到其他GVHD目标器官（例如皮肤）。
图6 MHC II类表达的IEC可引起同种抗原反应性T细胞在胃肠道内扩增和Th1分化
7 IL-12中和以阻止MHC II类表达通过IEC前移植并避免CD4+ T细胞依赖性GVHD致死率
将已接受或未接受抗生素介导的微生物群净化的雄性受体移植了玛丽莲T细胞。移植后三天，在缺乏微生物群的接受者中，IEC上的MHC II类表达仍然很低，与非GVHD对照相似（图7A）。与此相关，受体ILC1中的T-bet表达仍然较低（图7B）。在BMT后第3天，接受供体同种异体反应性T细胞的微生物群枯竭受体中会产生全身性IFNγ，尽管其水平低于完整微生物群的受体（图7C）。与此相一致，到移植后第7天，这些受体中的MHC II类表达增加，尽管没有达到在完整的微生物群中所观察到的水平（图7D）。消耗微生物群的受体的肠道中的玛丽莲T细胞浸润明显减弱，并且急性GVHD组织病理学得到了预防（图7D）。B6.IL-12 / 23p40-YFP小鼠的流式细胞仪分析表明，IL-12 / 23p40优先由巨噬细胞表达，并在较小程度上由回肠固有层制剂中的DC表达（图7E），并且在TBI之后IL-12表达增加（图7F）。抗生素治疗减少了小鼠移植前回肠中IL-12 / 23p40-YFP+细胞的数量（即TBI后和细胞输注前）（图7G和7H）。BMT后第3天的小鼠，尽管其水平低于具有完整微生物群的受体（图7C）。到移植后第7天，这些受体中的MHC II类表达增加，但没有达到在完整的微生物群中所观察到的水平（图7D）。耗尽微生物群的受体的肠道中的玛丽莲T细胞浸润被明显减弱，并且急性GVHD组织病理学得到了控制（图7D）。IL-12 / 23p40优先由巨噬细胞表达，并在较小程度上由回肠固有层制剂中的DC表达（图7E），并且IL-12表达增加TBI之后（图7F）。抗生素治疗减少了小鼠移植前回肠中IL-12/23p40-YFP+细胞的数量（即TBI后和细胞输注前）（图7G和7H）。
图7 在发光前中和IL-12可防止在IEC移植前和随后的GVHD上诱导MHC II类表达
讨论
肠道病理学是同种异体BMT之后GVHD的关键启动子。引发肠道疾病的细胞和分子机制的表征是确定可治疗靶向途径的关键。本研究确立了IEC中MHC II类依赖抗原呈递中的关键作用，从而在胃肠道中启动GVHD。结果还表明，在稳态和条件诱导的炎症过程中，微生物菌群均通过IEC控制MHC II类表达。这需要IL-12 / IFNg细胞因子轴，可以治疗性地靶向阻断CD4 + T细胞依赖性GVHD。
微生物群和宿主免疫之间的相互作用已被定义，涉及各种危险相关的分子（DAMP）/病原相关的分子模式（PAMP）信号转导基序，包括TLR、Nod样受体和短链脂肪酸。然而，尚未确定微生物群通过肠上皮细胞呈递抗原的能力。尽管胃肠道中的MHC基因表达与微生物群有关，但尚未描述涉及的细胞亚群和后续反应。IEC上的MHC II类表达在肠道干细胞中表达最高，可控制感染后的上皮细胞重塑;但是，这种MHC II类表达是否在诱导疾病中具有致病作用尚不清楚。在这里，实验结果表明（1）在稳态条件下，巨噬细胞的IL-12分泌以固有菌群和MyD88 / TRIF依赖性方式诱导固有层淋巴细胞分泌IFNγ，并导致回肠中IEC产生MHC II类表达，（ 2）表达MHC II类的IEC作为APC发挥作用，在体内引发供体CD4 + T细胞并诱导致死性急性GVHD。此外，用TBI进行调理还可以通过巨噬细胞以微生物依赖性方式激活其他的IL-12分泌，并通过GI道中的常规T细胞快速分泌IFNγ，这导致MHC II类表达以及IEC CD80表达迅速而显着增强。重要的是，表达绒毛蛋白的肠上皮细胞中II类MHC的缺失可通过限制胃肠道中的供体CD4 + T细胞启动，分化和GVHD来预防疾病。如先前所述，在mLN中T细胞中T-bet表达减少，推测这些细胞在引发后会从小肠迁移。因此，探究了微生物组与胃肠道移植前免疫细胞之间的相互作用，并表明当这种平衡在调节过程中受到炎症信号的干扰时，会出现明显的免疫病理学现象。
研究结果确定了在BMT后驱动胃肠道疾病的抗原呈递轴，并确定了可以立即测试的治疗干预途径。尽管很明显造血细胞包括驱动MHC I类依赖的急性GVHD的主要APC，但这不适用于MHC II类依赖的急性GVHD。急性GVHD可以由表达MHC II类的造血细胞介导，但与表达MHC II类的非造血细胞（占主导地位）没有直接比较。在本文中，证明了MHC II类依赖的急性GVHD的起始阶段需要在肠道上皮表面有一个同源的CD4+ T细胞MHC II类相互作用。研究还表明，造血和非造血区室都参与了MyD88 / TRIF途径，这与抑制造血室中的这些途径不足以阻止GI道中的MHC II类抗原呈递和随后的GVHD。尽管非造血细胞也可能对微生物群衍生的信号产生反应，从而诱导IEC上的MHC II类表达，应作为进一步研究的主题，但在我们的研究中，抑制微生物群驱动的IL-12移植足以减弱MHC通过IEC进行II类表达，并防止急性GVHD致死性。因此，将IEC确定为参与抗原呈递的非造血APC，从而解释了删除造血专业受体APC的方法无法在临床前系统中预防急性GVHD的方法。许多专业的APC亚组（例如DC）确实存在同种抗原，但此功能的净作用是激活诱导的供体CD4+ T细胞死亡和/或吞噬作用（例如通过巨噬细胞吞噬），这反过来会减弱GVHD。相比之下，IEC以真正的致病性方式呈现内源性异源抗原（因为缺失减弱了GVHD），并且这一过程受到造血APC（即IL-12）和淋巴细胞（即IFNγ）分泌的可溶性介体的严格控制。尽管尚不清楚微生物组在疾病渗透性和表型（包括GVHD）中起重要作用的机制，但营养不良的胃肠道微生物群的转移显然可以改变GVHD表型。目前的数据表明，IEC中抗原呈递的控制是该相互作用网络的重要组成部分，在胃肠道的其他炎症性疾病，特别是克罗恩病中，回肠末端有选择性地参与，应对此进行探讨。最后，DAMP在此过程中的作用尚不清楚，值得进一步研究。
在没有移植的情况下，TBI在24小时内常规受体T细胞分泌IFNγ是出乎意料的。尽管在那些部位大量分泌IL-12，但在次级淋巴器官中并未发生这种情况，所以在IL-12的情况下，可能是组织驻留的记忆T细胞似乎对局部TCR依赖性信号有反应。这很可能反映了对局部排泄病原体的肽-MHC复合物的反应，这种复合物在组织引流淋巴结中不存在，并在胃肠道中驱动组织特异性前馈级联反应。TBI之前开始的IL-12的系统中和，阻止了引发急性GVHD的IEC升高IFNγ依赖性的MHC II类表达。该发现与TBI加重肠道GVHD后的外源IL-12给药是一致的。有几条证据表明，IFNγ直接作用于IEC来激活抗原呈递。首先，向不含造血细胞的类器官中添加外源性IFNγ可诱导MHC II类表达。其次，IFNγ诱导肠道GVHD的能力只需要在实质细胞上表达IFNγR。如先前所述，来自供体CD4+ T细胞的IFNγ可能会间接破坏表达MHC II类的IEC，而没有相关的MHC-TCR相互作用。BMT后对IFNγ的抑制导致严重的急性肺损伤。因此，这种方法在临床上不可行。IFNγ可由同种异体供体T细胞响应非IEC的APC产生，这反过来又可以增强IEC的MHC II类表达。抗生素治疗小鼠中的IEC在移植后（即第3天后）表达II类MHC，但是相对于非GVHD对照，组织病理学上没有显着的T细胞扩增或肠GVHD，这与早期在IEC中表达MHC II类（第3天之前）对于启动肠道GVHD至关重要。
尽管如此，同种异体反应性T细胞产生的IFNγ仍有潜力在移植后通过IEC引发抗原呈递的前呈递。换句话说，这种现象在临床移植中可能不太重要，在BMT早期，通过钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤的标准免疫抑制作用可以阻止T细胞依赖性效应细胞因子反应，包括IFNγ。
研究结果表明，微生物菌群在IEC移植前（包括TBI后但在细胞输注前）控制II类MHC，并且该途径可以促进GVHD的启动。但是，这并不排除移植后微生物群的其他影响，这些影响可能与IEC的MHC II类表达无关。这些包括其他APC和T细胞的激活将有助于GVHD的动力学，这些途径应继续进行研究。鉴于IL-12抑制物在克罗恩病治疗方面的成功治疗应用以及在移植后针对BMT靶向T细胞分化的BMT方面有希望的早期成果，IL-12抑制作用在适应性治疗之前就已开始似乎是预防GVHD的一种有吸引力的辅助方法。实验数据还表明，在启动条件调节之前完成基于宿主T细胞耗竭的预防GVHD的策略最为有效。用具有半周半衰期的临床IL-12阻断抗体进行移植前抑制，也可以最小化IEC对BMT后供体T细胞衍生的IFNγ的抗原呈递的上述前馈环。
IEC在回肠中作为独特的解剖部位呈递抗原至关重要，特别是考虑到结肠是大多数微生物群衍生的PAMP信号所驻留的部位。尽管如此，即使在BMT之后，结肠上皮细胞也不表达高水平的II类MHC，这可能反映了有效的屏障功能，包括该部位存在的广泛粘液层，而不是回肠。研究证实，回肠是胃肠道在解剖学上最弱的屏障部位。尽管已经描述了非造血细胞如成纤维细胞，内皮细胞和上皮细胞表达MHC II类，但其功能在抗原呈递仍然不明确。它被认为是促进耐受而不是炎症。关于肠道上皮，HLA II类在GVHD期间在结肠中表达或在肾移植后在感染性结肠炎中表达。此外，结肠上皮细胞在患有炎症性肠病（IBD）和感染性结肠炎的非移植患者中表达HLA-DR，而在健康供体中情况并非如此。另外，由于II类MHC的作用是经典地由吞噬作用或内吞作用后的外源抗原呈递来定义的，因此II类MHC对内源性抗原呈递（包括同种抗原呈递）的相对重要性尚不清楚。结果表明，IEC将同种抗原呈递给CD4+ T细胞，并可能启动GVHD，这一发现对涉及胃肠道的其他炎症性疾病的发病机理具有重要意义。此外，研究数据突出了几个关键途径，可以在移植前调节这些关键途径，以防止在胃肠道中引发急性GVHD，重点是微生物群，PAMP信号传导以及下游细胞因子IL-12和IFNγ。
结论
胃肠道（GI）的移植物抗宿主病（GVHD）是同种异体骨髓移植（BMT）后致死的主要原因。在本研究中，科研人员针对GVHD的机制包括相关的抗原呈递细胞进行了研究。稳定状态下MHC II类分子在回肠内的肠上皮细胞（IEC）上表达，但在无菌小鼠的IEC中不存在。IEC特异性敲除II类MHC分子可以防止在胃肠道中引发致命的GVHD。TLR调节子MyD88和TRIF缺陷的小鼠缺乏IECs上的MHC II类分子表达，而固有层淋巴细胞却需要IFN γ分泌。IFNγ反应是由髓细胞分泌IL-12特异性引发的。抗生素介导的微生物群落小号抑制了回肠巨噬细胞产生IL-12/23p40。IL-12 / 23p40中和可防止IEC上的MHC II类分子上调和在胃肠道中引发致死性GVHD。因此，回肠中IEC通过MHC II类表达可引发致死性GVHD，而阻断IL-12/23p40可代表易于转移的治疗策略。
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