【有机】JACS：Rh(II)络合物催化异戊基苯的选择性叔丁基C(sp3)-H键官能团化反应
定点选择性C(sp3)-H键官能团化反应被广泛用于有机合成和药物化学领域，因此该反应受到化学家们的广泛关注。相较于需要辅助基团或只能在分子内反应才能实现产物高区域选择性的直接官能团化反应来说，依靠底物自身的化学键离解能（BDE）或极性效应就能实现底物高区域选择性的定点选择性C(sp3)-H键官能团化反应则能很好地解决底物范围局限等问题。C(sp3)-H键胺化反应同样是重要的合成工具。目前,通过调整催化剂可以有效地实现分子内选择性C(sp3)-H键胺化，但分子间的选择性C(sp3)-H键胺化反应仍面临着巨大挑战。尽管通过选择合适的催化剂就可以有效地实现苄基（BDE为85 kcal/mol）或叔丁基（BDE为96 kcal/mol）的C(sp3)-H键胺化，但如果分子中同时含有苄基和叔丁基时，则该底物与对氨基磺酸试剂则会优先发生选择性苄基C(sp3)-H键胺化反应（Scheme 1a）。同样的，在碘催化作用下或与叠氮化物反应时，该类反应也会优先发生苄基的C(sp3)-H键胺化反应（Scheme 1b）。基于上述背景研究，法国巴黎萨克雷大学Philippe Dauban课题组报道了Rh(II)络合物催化同时含有苄基和叔丁基的异戊基苯与对氨基磺酸试剂发生选择性叔丁基C(sp3)-H键官能团化反应（Scheme 1c）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03872）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Rh2(S-tfptad)4的X射线结构（Figure1）显示该络合物的所有氨基酸侧链和邻苯二甲酰亚胺部分均朝向同一个方向，这样就形成了一个C4对称的疏水口袋。同时，通过改变氨基酸侧链和邻苯二甲酰亚胺部分的取代基能有效地控制疏水口袋的大小和形状，这极有利于异戊基苯的定点选择性C(sp3)-H键官能团化。反之，在Rh2(esp)2络合物中是找不到这种口袋的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以异戊基苯1为模板底物，通过对氨基磺酸试剂、Rh(II)催化剂以及温度等条件进行筛选，确定最优条件为（Scheme 2）：异戊基苯1和TBPhSNH2 2为模板底物，1 mol% Rh2(S-tfpttl)4为催化剂，1.4 equiv PhI(OPiv)2为氧化剂，特戊腈为溶剂，在室温条件下反应16 h，能以82%的收率以及>25:1的T/B选择比得到目标产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（Scheme 3）。各种吸电子和给电子苯基取代的异丁基苯、异戊基苯、异己基苯、苄基环庚烷以及炔基取代的异戊基苯均能较好地适应反应条件，并以良好至优秀收率和优异的T/B选择比得到相应产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者考察了更具挑战性的底物对该反应的适应情况（Scheme 4）。对乙基苯基取代的异丁基苯24、4-苯基丁酸4-甲基戊酯26以及布洛芬甲酯28均能较好地适应反应条件，并能以良好至优秀的收率和T/B选择比得到相应产物。但对乙基苯基取代的异戊基苯25只能以30%的收率得到相应产物，且有明显副产物生成。此外，含有三个叔丁基反应位点和一个苄基位点的异薄荷醇衍生物27也能以高达7.3:1的T/B选择比得到相应产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明这一反应的应用潜力和实用性，作者进行了克级反应和衍生反应（Scheme 5）。在标准条件下，将底物规模扩大到至10 mmol，反应仍能以95%的产率得到相应产物。若将反应扩大至50 mmol且催化剂用量不变，反应收率也能达到80％。同时，通过简单的反应，产物3T可以转化成食欲抑制剂芬特明29。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，在最优反应条件下，丙基苯也能优先发生二级碳的C(sp3)-H键官能团化反应（Scheme 6）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：法国巴黎萨克雷大学Philippe Dauban课题组报道了Rh(II)络合物催化同时含有苄基和叔丁基的异戊基苯的选择性叔丁基C(sp3)-H键官能团化反应，该反应能以优秀的收率和T/B选择比得到相应产物。