PNAS |上海交大陈赛娟院士等对双表位CAR-T靶向B细胞成熟抗原在复发/难治性多发性骨髓瘤中的探索性研究

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士团队及南京医科大学附属第一医院李建勇教授团队于2019年4月15日在《PNAS》上发表题目为《Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma》的文章。

该研究针对17例复发和难治性多发性骨髓瘤患者进行了针对B细胞成熟抗原(LCAR-B38M)的双表位靶向CAR- T的临床试验。该研究证实了CAR-T细胞治疗R/R多发性骨髓瘤患者的可行性和重要性，对其他相关临床研究具有重大指导意义。

摘要

目前，临床上复发和难治性(Relapsed and refractory, R/R)多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者预后非常差。嵌合抗原受体修饰T细胞(Chimeric antigen receptor modified T cell, CAR-T)是治疗造血系统恶性肿瘤的一种新方法。在本文中，研究者对17例R/R MM患者进行了针对B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA) (LCAR-B38M)的双表位靶向CAR- T的临床试验。病人化疗后静脉输注CAR-T细胞,分为两种给药方法，三次给药(8例)与一次给药(9例)，两组间无响应率的差异。总体而言，在经过CAR-T细胞输注后，有10例患者出现轻微的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)， 有6例出现严重但可控的CRS, 有1例死于严重的毒性反应。BCMA和细胞遗传学标记物del(17p)的丰度和IL-6的升高是严重CRS的重要指标。17例患者总有效率为88.2%，其中13例达到严格的完全反应(stringent complete response, sCR)和2例达到较好的部分反应(very good partial response, VGPR)，而1例为无反应者。中位随访为417天，sCR或VGPR患者有8例，sCR后复发有6例，VGPR后进展性疾病(progressive disease, PD)有 1例。CAR T细胞在大多数情况下水平较高，反应稳定，但在7例复发/PD病例中有6例水平较低。值得注意的是，抗体阳性是复发/PD的高危因素，既往接受自体造血干细胞移植的患者反应更持久。因此，针对BCMA的双表位CAR-T是治疗R/R MM的一种有希望的治疗方法，而大多数副作用在临床上是可控的。

文中主要图片说明

图1 | LCAR-B38M CAR-T细胞

图2 | R/R MM对CAR - T的临床总体反应及生存率

图3 |髓外病变的反应

图4 |R/R MM中CAR T不良事件评价

表1 |17例复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床及血液学资料

表2 | LCAR-B38M的不良反应及其管理

表3 |可能与严重CRS相关的因素

总结

多发性骨髓瘤是最常见的血液学恶性肿瘤之。为难治性/复发(R/R) 多发性骨髓瘤制定有效的治疗策略是一项重大挑战。在本次试验中，17例R/R MM患者接受了针对两个表位的CAR-T细胞治疗，总有效率为88.2%。该研究证实了CAR-T细胞治疗R/R多发性骨髓瘤患者的可行性和重要性，同时分析了本研究中遇到的不良事件，为其他研究提供参考。此外，研究者也建议CAR-T细胞治疗最终可以与其他有效的治疗方法结合来治疗新诊断的多发性骨髓瘤，以期在未来的临床试验中取得更好的结果。