全球首个双靶生物制剂“泰它西普”在中国上市，系统性红斑狼疮治疗再添新药
系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡[1]。研究发现，与普通人群相比，SLE患者的全因死亡率增加了2.6倍[2]，严重威胁患者的生命安全。
由中国自主研发的全球首创双靶点生物新药泰爱® （通用名：泰它西普）被批准用于“在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者”的治疗。2021年4月11日，泰它西普的中国上市会在北京隆重举办。
泰爱®中国上市发布会现场
值此之际，风湿界有幸对话北京大学人民医院风湿免疫科主任医师苏茵教授、天津医科大学总医院感染免疫科专家魏蔚教授、南方医科大学珠江医院风湿免疫科主任医师于清宏教授以及北京儿童医院风湿免疫科主任医师李彩凤教授，邀请他们就SLE发病机制、诊疗现状、治疗目标以及泰它西普治疗SLE的疗效、安全性及应用前景进行介绍并发表相关见解。
我国SLE患者人口众多，个体差异大，治疗仍存挑战
魏蔚教授首先介绍了我国SLE现状。目前，我国SLE患病人数超过100万，位居全球之首[3]，其患病率为30/10万~70/10万，高居世界第二[1]。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）最新数据显示，SLE患者男女比例为1︰12，其平均发病年龄为30.8岁，此外皮肤黏膜、关节、肾脏及大脑是SLE最常见的受累器官组织。对此，魏蔚教授表示，“SLE对这些育龄期女性的危害是不言而喻的，不仅影响其结婚、生子，还可能引发未来共患病问题。因此，临床治疗SLE时，医生除了要对患者进行规范化治疗之外，还要开展患者教育，并对患者进行全程管理，让患者正确认识疾病，不再'谈狼色变’。”
SLE的病因和发病机制非常复杂，目前尚不清楚其确切的发病机制，给临床治疗带来了巨大挑战。目前，大多数学者认为其发病与遗传、环境、内分泌等因素有关。此外，感染不仅是诱发SLE的重要因素，也是导致SLE患者死亡的主要原因。苏茵教授补充道，“患者自身免疫紊乱也是SLE发病的一个重要因素。免疫紊乱主要表现在免疫细胞的异常活跃，分泌大量的致病性自身抗体，形成免疫复合物，进而攻击自身组织，导致多器官损伤。但免疫紊乱≠免疫低下，因此，我们不主张患者增强免疫力。”
苏茵教授
SLE临床表现迥异，个体病程及预后差异较大，临床诊治较困难[4]。部分患者对糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等传统治疗药物应答不佳，且长期用药可能发生较严重的不良反应。近年来，靶向药物逐渐进入人们的视野，为治疗SLE提供了新的方向。临床研究发现，有多种免疫细胞参与SLE的发病，其中B细胞是SLE发病机制的核心，也因此掀起了B细胞靶向药物研发的热潮。魏蔚教授提到，目前针对SLE的B细胞靶向药物主要包括抗CD20/CD22/CD38/CD40抗体、BLyS和（或）APRIL靶向药物以及BTK抑制剂，但目前只有贝利尤单抗的临床试验达到临床终点，获得适应证，其他部分药物因疗效不佳或出现严重不良反应而终止试验。因此，SLE的治疗仍存在巨大挑战，临床上仍有许多未得到满足的需求。
新型生物制剂泰它西普具有独特机制，其疗效和安全性已获临床试验验证
泰它西普独特的结构使其生物活性和安全性更高。苏茵教授认为，“SLE是自身免疫病中抗体谱最广的一种疾病，其特征是产生大量致病性自身抗体，抑制B细胞的异常增殖、减少自身抗体的生成是治疗SLE的关键。”BLyS和APRIL是B细胞分化成熟的关键因子。泰它西普为重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白，结构更稳定，生物活性更强，不仅解决了天然TACI易于降解和蛋白质表达困难的问题，还通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，进一步抑制了异常B细胞的成熟和分化，从而实现“双管齐下”降低机体自身免疫反应的作用。苏茵教授表示，“从作用机制角度来看，泰它西普从源头上抑制自身抗体的产生，可以更好地控制病情、预防疾病复发。”
随后，魏蔚教授就泰它西普治疗SLE的疗效和安全性问题发表了相关见解。Ⅱb期研究结果显示[5]，与常规治疗组相比，泰它西普不同剂量治疗组患者在48周时均具有较高的SRI-4应答率；此外，泰它西普治疗组与安慰剂组总体不良事件发生率相当，且未增加SLE患者发生感染的风险，具有良好的安全性。对此，魏蔚教授表示，“泰它西普的研发成功是一项突破性的进展，相比单靶点的治疗药物，泰它西普在疗效和安全性上似乎更有应用前景，为在常规治疗基础上仍具有高疾病活动度的SLE患者提供了一个很好的选择。将其应用于临床时应采取个体化治疗原则，以期达到更好的治疗效果。”
魏蔚教授
泰它西普助力个体化用药，狼疮肾炎及儿童患者或可获益
提及SLE的治疗原则，于清宏教授认为，“SLE应早期诊断、早期干预治疗，因为一旦发展到后期出现不可逆的脏器受累，后果将不堪设想。SLE具有高度异质性，因此，临床医生还要根据不同患者病情进行个体化治疗。此外，长期的患者教育和慢病管理同样也非常重要。”
于清宏教授
狼疮性肾炎（LN）是SLE最常见且致死率最高的并发症，于清宏教授表示，“即使经过治疗仍有20%~30%的患者转向终末期肾病，最后只能进行规律透析或肾移植，因此，解决SLE患者肾脏损害和疾病进展问题仍是临床的一个巨大挑战。已有研究显示，B细胞单靶药物治疗LN是有效的，泰它西普的Ⅱb期研究结果显示，泰它西普治疗轻症LN患者是有效的，未来将进行Ⅲ期临床试验、随机对照RCT试验以及真实世界研究来观察其对肾脏损害治疗的作用，这是医生和患者都非常期待的。”
据统计，我国有15%~20%的狼疮患者是儿童，与成人相比，儿童患者的病程进展更快，且预后较差[6]。目前常用的治疗儿童SLE的药物主要为糖皮质激素、免疫抑制剂等，药物副作用大，严重影响儿童的生长发育。对此，李彩凤教授表示，“我们期盼着越来越多安全有效的新药，尤其是精准治疗的靶向药物能够应用于儿童SLE患者，以快速控制疾病进展，尽可能减轻脏器损害。”
李彩凤教授
泰它西普作为双靶生物类新药，可同时抑制B细胞的异常增殖和分化，快速控制疾病进展；另外，泰它西普是一种融合蛋白，保留了正常B细胞分泌抗体的能力，因此，其有效性更佳。儿童患者需更加注意用药安全性问题，安全性不好会增加感染风险，进而威胁患者生命安全。相比单克隆抗体，泰它西普的半衰期更短，其下调免疫球蛋白水平成剂量依赖性，临床中如出现安全问题可根据实际情况随时改变剂量或停药，使用更加灵活，安全性更好。李彩凤教授表示，“泰它西普独特的结构和作用机制使其具有良好的安全性和有效性，希望早日开展针对儿童SLE患者的临床研究，为儿童SLE患者的治疗增加可靠的循证证据。”
结语
泰它西普独特的结构和作用机制不仅使其可以快速有效控制疾病进展、降低复发率，且兼具良好的安全性，还有望用于治疗狼疮性肾炎和儿童SLE患者，减缓器官损害。泰它西普率先在中国上市将开启中国双靶点治疗SLE的新时代大门，为中国风湿学科医生提供了SLE的全新治疗利器。各位教授对其寄予厚望并表示，“我们会尽自己的努力，帮助更多医生和患者了解这些新的安全有效的药物，以惠及更多的SLE患者。”
参考文献：
[1]中华医学会风湿病学分会.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志, 2020, 59(3):172-185.
[2] Lee YH, et al. Lupus, 2016 Jun;25(7):727-34.
[3] Carter EE, Barr SG, Clarke AE. The global burden of SLE: prevalence, health disparities and socioeconomic impact. Nat Rev Rheumatol, 2016 Oct;12(10):605-20.
[4]张艳艳, 潘绵立, 沈龙海. 系统性红斑狼疮的靶向药物研究进展[J]. 世界临床药物, 2021, 42(02):143-148.
[5] 张奉春. RC18治疗系统性红斑狼疮的关键临床试验结果.
[6] 李彩凤, 邓江红. 提高对儿童系统性红斑狼疮的认识[J].协和医学杂志, 2021,11(03):276-282.