抑郁症患者为什么通常会过早死亡？

加州大学旧金山分校的一个多学科小组的一项研究表明，与健康个体相比，重度抑郁症患者(MDD)在其DNA特定位点的甲基化水平高于预期。

甲基化是指DNA在特定位置发生化学修饰，从而导致某些基因表达发生变化的过程。特定基因集的甲基化被称为“DNA甲基化时钟”，通常会随着人们年龄的增长而以可预测的方式发生变化，但这些变化的速率因人而异。MDD患者的甲基化模式表明，相对于匹配的健康对照组，他们的细胞衰老在加速。

研究概况

重度抑郁症(MDD)是全球最普遍的健康问题之一。根据世界卫生组织的数据，大约有3亿人(占总人口的4.4%)患有某种形式的抑郁症。重度抑郁症与过早死亡有关，是一系列疾病的独立危险因素，特别是与衰老有关的疾病，如心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病。然而，MDD中躯体疾病发生率增加的病理生理学机制仍不清楚。

有人提出，MDD代表一种细胞加速衰老的状态，并且近年来已经开发了几种针对细胞衰老的措施。在这些指标中，基于可预测的与年龄相关的DNA甲基化模式(DNAm)的生物年龄估算器，也就是所谓的“表观遗传时钟”，能有效捕捉精神疾病加速衰老的过程。

最近开发的“GrimAge”DNAm度量标准的独特之处在于，它是根据死亡时间数据进行训练的，并且在预测发病率和死亡率方面优于之前的指标。然而，GrimAge还没有在MDD中被研究过。

在本研究中，研究者测量了49名身体健康、未服药的MDD患者和60名年龄匹配的健康对照组的GrimAge。

结果发现，与健康对照组相比，MDD患者表现出相对于其年龄(“AgeAccelGrim”)显著更大的GrimAge (p=0.001)，细胞过度衰老的中位数为2年。在控制了性别、当前吸烟状况和身体质量指数后，这种差异仍然是显著的(p=0.015)。这些发现与之前MDD中细胞加速衰老的观点是一致的，但本研究是第一个用表观遗传学指标预测过早死亡的证据。

研究评述

这项研究发表在2021年4月6日的《转化精神病学》（Transitional Psychiatry）上，使用“GrimAge”时钟分析了MDD患者血液样本的甲基化模式，GrimAge是一种基于细胞甲基化模式来预测个人剩余寿命的数学算法。MDD患者表现出明显更高的GrimAge评分，这表明与相同年龄的健康个体相比，他们的死亡风险增加——在GrimAge时钟上平均大约为两年。

MDD患者没有表现出与年龄相关的外在症状，因为他们和健康对照组在进入研究前都进行了身体健康筛查。即使考虑了吸烟和BMI等生活方式因素，与死亡风险相关的甲基化模式仍然存在。这些发现为与抑郁症相关的死亡率和发病率的增加提供了新的见解，提示存在一种潜在的生物学机制，可加速一些抑郁症患者的细胞衰老。

这将改变我们对抑郁症的理解方式，从单纯的精神或精神疾病，局限于大脑的过程，转变成一种全身性疾病。这将从根本上改变我们对待抑郁症的方式，以及对抑郁症的看法——把它作为整体健康的一部分。

研究者Owen Wolkowitz博士说，“抑郁症值得注意的一点是，即使把自杀和生活习惯等因素考虑在内，患者仍具有与年龄相关的身体疾病和更高的早期死亡率。这一直是个谜，这促使我们在细胞水平上寻找衰老的迹象。”

研究人员收集了49名在研究之前未服用药物的MDD患者和60名年龄相同的健康对照受试者的血液样本。他们使用GrimAge时钟分析了两组的甲基化率。虽然有许多基于甲基化的寿命算法，但GrimAge是唯一一个专门基于与死亡率相关的甲基化模式的算法。

研究人员说，他们还不知道抑郁症是否会导致某些人的甲基化改变，或者抑郁症和甲基化是否都与另一个潜在因素有关。有可能某些个体具有遗传易感性，来产生特定的甲基化模式来响应应激源，但这还没有得到充分的研究。先前在创伤后应激障碍患者中也观察到甲基化模式的改变。

展望未来，研究人员希望确定药物治疗或其他疗法是否可以减轻与MDD相关的甲基化变化，以期在病情恶化之前使受影响个体的细胞衰老过程正常化。虽然在其他人群中，GrimAge甲基化时钟与死亡率有关，但这种甲基化模式是否也可以预测MDD的死亡率，目前尚无研究确定。

Synthia Mellon博士说：“随着研究的继续，我们希望确定抗抑郁药或其他疗法是否会改变MDD患者的甲基化模式，这将给我们一些启示，表明这些模式是动态且可以改变的。”