【综述】抗体相关自身免疫性脑炎的重叠综合征
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(1) : 71-74
作者：刘斌 任海涛 关鸿志
摘要
一、抗体重叠的AE
抗神经抗体可分为抗神经表面抗原的抗体和抗神经细胞内抗原的抗体［2］。前者属于新型抗神经抗体，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体最常见，这类抗体可通过引起神经元表面受体密度减少导致神经元功能障碍，属于致病性抗体［3］。抗神经细胞内抗原的抗体多属于经典的副肿瘤综合征抗体，一般通过细胞毒性T细胞介导不可逆的神经元损伤，主要包括抗Hu等抗体，对副肿瘤神经综合征的诊断具有指向性［2， 4］。有时一个AE病例中可以同时检测到两种或者更多抗神经抗体，这些抗体在疾病中扮演的“角色”可能各不相同。重叠抗体的临床意义主要有以下3种情况。 1.抗体重叠与临床表型重叠相关：即各种抗体与其对应的临床表型共存于同一个体。例如，董立羚等［5］通过对抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）双重抗体阳性病例分析发现：患者临床上兼具两种抗体相关神经免疫综合征的特点。任海涛等［6］对10例抗体重叠的AE进行分析，发现多重自身抗体的存在影响患者的临床表现——患者同时表现出不同抗体对应的临床症状。由此可见，抗体的重叠可以导致临床表型的重叠，对于致病性抗体尤其如此。 2.副肿瘤综合征相关抗体与新型抗神经抗体重叠的意义：经典的副肿瘤综合征相关抗体对潜在的恶性肿瘤具有指向性意义，而新型抗神经抗体是AE主要的致病性抗体。例如，Guan等［7］报道的18例抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）脑炎队列中，4例（4/18）叠加了抗Hu抗体阳性的患者均合并有肺癌且预后不良。就脑炎本身的神经科表现而言，副肿瘤性抗GABABR脑炎与非抗GABABR脑炎并无明显差别。Hoftberger等［8］报道的20例抗GABABR脑炎队列中有3例叠加了抗SOX1抗体、1例抗amphiphysin抗体、1例抗Ri抗体，这5例患者均合并了小细胞肺癌。在这种情况下，抗GABABR为自身免疫性边缘性脑炎的致病性抗体，而抗Hu抗体等可能不是AE的致病性抗体，但对诊断副肿瘤神经综合征具有指向性。 3.具体个案抗体重叠的诊断意义不明确：判断抗体阳性的诊断意义，需要结合患者具体的临床表现——临床表型与抗体是确诊抗体相关神经免疫病的两个要素。因此，如果患者某种抗神经抗体阳性，但临床上缺少与抗体相对应的表现，也不能诊断抗体相关的神经免疫病。例如，1例典型的伴有畸胎瘤的抗NMDAR脑炎病例，在脑脊液抗NMDAR抗体阳性的基础上叠加了抗神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体，如果患者不具备抗GFAP抗体对应的临床神经表型，抗GFAP抗体也缺少诊断意义，可能仅属于“旁观者”现象。对应非致病性抗体，这种“旁观者”现象并不少见。
二、AE与其他神经免疫疾病的重叠
1.AE与炎性脱髓鞘病重叠：少数抗NMDAR脑炎可合并CNS炎性脱髓鞘。炎性脱髓鞘可以与抗NMDAR脑炎同时发生，也可以在抗NMDAR脑炎之前或之后发生。抗NMDAR脑炎的表现为精神行为异常、癫痫发作、记忆力下降、不自主运动、意识水平下降、自主神经功能障碍等，这些症状属于以灰质受累为主的AE的核心症状［9］。Titulaer等［10］通过对691例抗NMDAR脑炎患者进行队列研究发现，3.3%合并有CNS炎性脱髓鞘。在Xu等［11］报道的220例中国人抗NMDAR脑炎队列中，5%（11/220）合并炎性脱髓鞘，其中5例为抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性、4例为抗水通道蛋白（AQP）4抗体阳性。Fan等［12］分析了视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）队列中合并抗NMDAR脑炎的病例，发现11.9%的抗MOG-NMOSD患者合并抗NMDAR抗体，0.6%抗AQP4-NMOSD患者合并抗NMDAR抗体，抗MOG-NMOSD患者较抗AQP4-NMOSD患者更易发生合并抗NMDAR脑炎的重叠综合征。抗NMDAR脑炎合并炎性脱髓鞘的重叠综合征的病理免疫机制尚不清楚。抗NMDAR抗体作用于灰质的神经元，虽然少突胶质细胞含有NMDAR［13］，但抗NMDAR抗体不是炎性脱髓鞘的致病性抗体，推测在免疫异常激活的情况下，不同自身抗原的同时或者相继暴露，可能启动一系列自身免疫反应，诱发不同的自身免疫性疾病。 2.AE与小脑性共济失调重叠：AE可以合并小脑性共济失调，可视为AE与自身免疫性小脑性共济失调的重叠综合征。Xu 等［11］报道的220例抗NMDAR脑炎队列中9例（4.4%）患者合并小脑性共济失调，并且导致长期较严重的神经功能障碍。Wang等［14］报道1例抗NMDAR脑炎的患者以头晕和步态共济失调为首发症状， MRI显示小脑异常信号以小脑灰质为著，出现在患者出现行为和认知症状之前，后经免疫治疗，共济失调与脑炎症状缓解，小脑异常信号基本消退。Joubert等［15］报道了1例抗CASPR2脑炎患者，发病1个月后出现发作性小脑共济失调症状。他们回顾分析了37例抗CASPR2脑炎患者，其中5例也表现为类似的症状，建议将阵发性的小脑共济失调列入抗CASPR2抗体脑炎综合征范畴，并提示钾离子通道功能障碍参与了抗CASPR2抗体综合征的发病机制。抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体与多种神经免疫综合征相关，包括边缘性脑炎、小脑性共济失调与僵人综合征等，因此抗GAD抗体阳性患者可表现为神经免疫叠加综合征。被动转移实验结果表明抗GAD65抗体相关小脑共济失调患者的抗体可以诱导共济失调［16］。虽然抗NMDAR抗体可与小脑神经元结合，但目前尚不能确定抗NMDAR抗体与自身免疫性小脑共济失调的直接关系，抗NMDAR脑炎合并小脑共济失调也可能是通过抗NMDAR抗体以外的免疫机制介导的。 3.AE与周围神经病重叠：AE合并周围神经病比较罕见。Ishikawa等［17］报道了1例以定向障碍、言语障碍和眼肌麻痹起病的女性患者，发病后第4天出现呼吸肌麻痹、迟缓性截瘫和低钠血症，电生理检查提示神经传导速度减慢及F波波幅下降， 符合周围神经病，血清及脑脊液的抗NMDAR抗体均为阳性，确诊抗NMDAR脑炎合并周围神经病。沈东超等［18］也报道了1例危重症型抗NMDAR脑炎患者在脑炎的急性期出现四肢弛缓性瘫痪，电生理检查结果提示急性运动轴索性神经病，腰椎穿刺检查提示脑脊液蛋白细胞分离，患者在脑炎症状缓解后仍遗留严重的四肢瘫痪。Prüss等［19］则报道了1例抗NMDAR脑炎患者，在出现精神症状3~4周前，以多发性周围神经病首先起病，脑脊液蛋白细胞分离，神经电生理和周围神经活组织检查提示周围神经脱髓鞘伴轴索损害，开始的血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测均为阴性，在出现典型的抗NMDAR脑炎症状后，血清和脑脊液抗NMDAR抗体转阳。AE合并的周围神经病很可能也是通过自身免疫机制介导的，少数病例可能叠加存在自身免疫性周围神经病相关抗体，例如，Hatano等［20］于2011年报道了1例合并Miller-Fisher综合征的抗谷氨酸受体脑炎患者，其血清抗GQ1b抗体阳性。
三、AE与系统性自身免疫性疾病重叠
AE患者合并系统性自身免疫疾病或者其他器官特异性自身免疫性疾病的情况并不少见。Zhao等［21］回顾了517例中国AE病例，其中48例（9.2%）合并了其他自身免疫疾病，包括桥本甲状腺炎（最常见）、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、干燥综合征、大疱性天疱疮等，而且抗LGI1脑炎患者较抗NMDAR脑炎患者更易合并自身免疫性疾病。Ren等［22］报道了3例AE（抗LGI1脑炎1例，抗IgLON家族蛋白5病1例）合并白癜风，给予免疫治疗后，在AE好转的同时，白癜风也有所好转。Qian等［23］报道了1例合并银屑病的抗CASPR2抗体相关神经性肌强直，免疫治疗后银屑病与神经性肌强直同步缓解。有研究结果表明，抗LGI1脑炎和抗NMDAR脑炎均与人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ等位基因相关，而且抗 LGI1脑炎的基因相关性更强［24］。AE与系统性免疫病重叠，或与其他神经免疫病的重叠现象，都可能与HLA-Ⅱ等相关基因异常有关。
四、继发于病毒性脑炎的AE
感染可以激活针对病原微生物的免疫应答，但是过度的免疫应答可能导致针对自身组织细胞的自身免疫反应。Pruss等［25］对44例单纯疱疹性脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者进行回顾性分析发现，30%的患者出现抗NMDAR抗体阳性，提出AE可能继发于HSE。Armangue等［26］的前瞻性研究结果提示27%的HSE患者可在起病后2~16周内继发AE。付子垚等［27］回顾分析了成人病毒性脑炎后抗NMDAR脑炎病例组，结果发现多数病例呈现典型的“双峰脑炎”病程，第一峰是以发热、精神行为异常、癫痫为主要症状的病毒性脑炎期（HSE和流行性乙型脑炎）；第二峰为AE期，精神行为异常突出，常伴有记忆力下降、运动障碍、自主神经功能障碍等更多样的症状，符合抗NMDAR脑炎的弥漫性脑炎特征。但是这种“双峰脑炎”病程也可能不典型，如果患者的病毒性脑炎期症状缓解不明显而进入AE期，则双峰病程可以重叠为单峰病程。
五、重叠综合征的治疗及预后
AE的一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换［9］。对于重叠综合征患者，如果患者同时重叠副肿瘤神经综合征相关抗体，应当首先全面排查相关的肿瘤，如果发现肿瘤，应请相关科室跟进抗肿瘤治疗。合并恶性肿瘤的副肿瘤性AE，其预后很大程度上决定于抗肿瘤治疗的效果［6］。AE本身对一线治疗有良好的反应，少数遗留轻微神经功能缺损；而合并CNS炎性脱髓鞘会影响个体免疫治疗方案的制定及预后，对于合并NMOSD的抗NMDAR抗体脑炎的患者，往往采用更长程的免疫治疗，以避免复发和致残［12］。虽然抗NMDAR脑炎与脱髓鞘疾病的急性期免疫治疗方案一致，但后续的长程免疫治疗方案和预后不同［28］。Zhao等［21］的回顾性研究结果提示：合并其他系统性自身系统免疫疾病对抗NMDAR脑炎预后的影响不显著。对于HSE后抗NMDAR脑炎，其预后较单纯抗NMDAR脑炎差，特别是幼儿患者，但年龄较大的儿童和成人HSE后抗NMDAR脑炎预后较好［29, 30, 31, 32］。对病毒性脑炎后AE的免疫治疗方案也应遵循《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》提出的方案［9］，因为在继发AE阶段，病程演变总体上与非继发性病例无明显差异。关于AE合并小脑共济失调或者合并周围神经病的重叠综合征，由于仅有个案报道，目前尚难确定其总体的预后。 综上所述，AE存在临床表型重叠和抗体重叠的现象。抗体重叠与表型重叠存在一定关系，但二者常不能用简单的“因果关系”来解释，需要结合临床具体分析。这种神经免疫重叠综合征的诊断和治疗具有一定特殊性，需要参考相关神经免疫性疾病的诊疗指南与共识，明确诊断，规范治疗；同时根据临床症状的轻重、主次，兼顾短期效果与长期预后，采用个体化的治疗方案。神经免疫重叠综合征在给临床带来挑战的同时，也为其机制研究带来了启示与机遇。
参考文献略
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