【有机】复旦大学张俊良教授团队：钯/GF-Phos催化的不对称三组份偶联反应合成手性二芳基甲基炔烃
炔烃作为重要的核心结构单元广泛存在于生物活性分子、天然产物和有机电子材料中（图1）。因此，自Sonogashira偶联反应发展至今，将炔烃引入有机分子中受到了化学家们广泛的关注。在这方面，过渡金属催化的交叉偶联成为构建C(sp2)-C(sp)键及C(sp3)-C(sp)键的有效方法。尽管在该领域已取得了重要进展，但是对于炔丙基立体中心的不对称合成方法，尤其是对于不对称合成二芳基甲基炔烃鲜有报道。近日，复旦大学张俊良教授团队在该领域取得了重要进展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143. DOI: 10.1021/jacs.1c09742）。
图1. 含有二芳基甲基炔烃重要结构单元
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
二芳基甲基炔烃结构目前的合成策略主要包括：1）亲电试剂和亲核试剂之间的交叉偶联反应；2）起始原料的去官能团化反应等方法。例如，Nishibayashi教授报道了钌催化的富电芳烃与炔丙醇的不对称炔丙基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6488）。Tunge教授等人发展的对映体富集的丙炔酸苄酯经脱羧偶联，以手性传递的方式获得手性二芳基甲基炔烃（Org. Lett. 2015, 17, 5164）。随后，孙建伟教授开发了一种高效的有机催化合成手性二芳基甲基炔烃的新方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11966）。最近，刘心元教授通过烷基亲电试剂在铜催化不对称立体汇聚Sonogashira C(sp3)-C(sp)交叉偶联方面取得了重大突破（Nat. Chem. 2019, 11, 1158）。近年来，张俊良教授团队开发了新一代多配位中心的自适应型手性膦配体：Sadphos，实现了多种类型的过渡金属催化及有机小分子催化，该配体在钯催化的交叉偶联反应中尤其表现出优异的性能。王剑波教授早在2010年就报道了钯催化的腙、芳基卤化物和端炔三组分偶联反应，使得制备消旋的二芳基甲基炔烃变得非常高效（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13590）。基于Sadphos在过渡金属特别是不对称钯催化方面的出色表现，张俊良教授团队决定研究钯催化的N-对甲苯磺酰腙、芳基卤化物和末端炔烃的不对称三组分偶联反应。然而实现这一过程存在以下挑战：1）芳基卤化物和末端炔烃之间的Sonogashira偶联带来的副产物，以及卡宾迁移插入后烷基-钯中间体的质子化；2）温和的反应条件对于对映体富集的苄基炔烃的外消旋化或联烯副产物的生成；3）手性配体如何在获得高对映选择性方面发挥关键作用。
张俊良教授团队在此报道了 Sadphos家族配体的最新成员：GF-Phos（From: GuoFeng Zhao本文第一作者）。在钯和铜催化作用下，能以高收率、高对映选择性实现N-对甲苯磺酰腙、芳基卤化物和末端炔烃的三组分偶联反应，从而构建手性二芳基甲基炔烃（图2）。
图2. 构筑手性二芳基甲基炔烃
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以N-对甲苯磺酰腙、溴苯和苯乙炔为模板底物，当使用商业可得的一系列手性膦配体时，未能获得二芳基甲基炔烃目标产物。与此同时，对已经商业化的Sadphos家族配体Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、TY-Phos、PC-Phos、WJ-Phos等进行筛选时（目前SadPhos手性膦配体已在大赛璐、毕得、阿拉丁、小辣椒、乐研、安耐吉、Strem等公司有售，本文发展的GF-Phos也欢迎到上述公司垂询！），发现此类配体在反应中并没有取得理想的结果。基于对Sadphos家族配体结构的理解，以及受到XPhos配体骨架结构的启发，作者设计合成了更加富电子性的环己基膦取代的PC-Phos骨架手性膦配体（GF-Phos），并在反应中获得了良好的收率和对映选择性（图3）。
图3. 手性膦配体筛选
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优条件下，作者考察了不同官能团对反应的影响，发现含有多种不同取代基的芳基、杂芳基腙类底物以及芳基溴化物，均能以良好的收率和高对映选择性得到手性二芳基甲基炔烃产物（图4）。
图4. 芳基腙与芳基溴化物底物拓展
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
与此同时，作者对末端炔烃底物范围进行了考察，发现无论是芳基炔烃，还是烷基炔烃以及带有特殊官能团的末端炔烃类底物（例如酯基，氰基等），都有良好的表现（图5）。并且，当作者将芳基腙与芳基溴化物互相调换之后，以良好收率和高对映选择性获得了其对映异构体（图6）。
图5. 端炔底物拓展
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
图6. 对映体合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了展示该反应的实用性，作者合成了一系列具有生物活性的芳基溴化物，并且其可以良好地运用在该反应体系中。同时，该反应也能顺利完成克级规模的制备。此外，作者还对二芳基甲基炔烃底物进行了一系列衍生化反应（图7）。
图7. 合成应用
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上，作者首次实现了钯催化的N-对甲苯磺酰腙、芳基卤化物和末端炔烃的三组分不对称偶联反应，成功构筑了两个独立的C-C键，模块化立体发散性地合成了一系列具有光学活性的二芳基甲基炔烃类化合物。同时，作者设计开发了一种新型Sadphos家族配体（GF-Phos），扩展了Sadphos配体库，也为解决更多不对称合成难题提供了新的配体选择和修饰改造思路。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, DOI: 10.1021/jacs.1c09742）上，文章第一作者是华东师范大学博士研究生赵国锋，复旦大学杨俊峰老师和张俊良教授为本文共同通讯作者。感谢国家自然科学基金委面上项目（22031004, 21921003, 21702063）和上海市教育委员会（20212308）的经费支持。
论文信息：
Pd/GF-Phos-Catalyzed Asymmetric Three-Component Coupling Reaction to Access Chiral Diarylmethyl Alkynes
Guofeng Zhao, Yi Wu, Hai-Hong Wu, Junfeng Yang*, and Junliang Zhang*