工艺确认的前提

PharmaGMP PharmaGMP 2020-12-04

工艺验证的首要目的在于对设计出的工艺进行评价，确保流程输出是可重复的，可靠的以及稳健的，为了确保流程输出的3R，所以在工艺验证第二阶段－工艺确认开始之前有一定的前提条件。

从人、机、物、法、环几个方面，结合WHO以及中国GMP指南，对于工艺确认的前提条件总结如下：

从人员的角度，合格的有资质的人员是开展工艺确认的前提条件（People as Part of Process）。对于生产部门而言，在设备的确认阶段，通常是OQ阶段，设备操作的作业指导书就应该已经批准了，整个OQ以及PQ的过程对于参与确认的人员来说，很重要的一个任务就是完成设备相关的培训，到了工艺确认阶段，人员应该对设备有相当一定程度的了解与掌握。相比较经过验证的自动化设备而言，往往有的时候人的不确定性会更高一些，所以培训就尤为重要。生产部门的人员除了对于设备的知识掌握外，还应该对工艺知识以及产品的质量属性、关键控制点有所理解，这样才能保证工艺确认的顺利进行，这也体现了工艺确认是一个技术活（Scientific Based）。

除了生产部人员外，涉及到工艺确认过程中的QA人员可能会涉及到取样，实验室的人员会涉及到检测，并且由于是工艺确认批次，取样和测试的要求与常规的商业化生产批次要求往往还有所不同，所以对人员的培训就显得更加重要了。

从机器设备的角度，工艺很大程度上是通过生产设备实现的，要想工艺确认的结果可靠稳定，经过确认的生产设备必然也是一个前提条件。而设备确认工作的本身和工艺验证又是遵循着同一个理念，基于风险的确认与验证，这就很考验方案起草人对于工艺的理解。在设备的确认过程中，需要考虑工艺过程中的可能影响产品关键质量属性的因素，需要对于关键的工艺参数进行精准的控制与监测，设备确认不是最终目的，设备永远是为了工艺实现而服务的。

除了生产设备之外，经过确认的厂房、公用系统（空调系统，水系统，压缩气体系统等）以及各种辅助支持系统（比如过程控制过程中的检测设备，最终成品的检测设备等）也都是开始工艺确认的前提条件。

从物料的角度，昨天的推送中就提到，在技术转移的文件中应该包括物料相关的信息，BOM和批准的物料供应商信息，物料的批间差异也有可能会对工艺验证产生影响，所以用于工艺确认的物料也应该是批准的。工艺确认传统的做法是三批，考虑到物料的批间差异性以及产品的历史数据，WHO指南中也是允许基于风险确定验证批次的，不过话虽然这么说，实践操作起来难度确实也有些大，GMP指南中的原话是“验证的批量应该与大生产的批量相同，验证的批次可以依据产品和生产工艺的特点确定，但不应少于三个连续生产批次”，从GMP指南中的描述来看，连续三批是最低的要求，至于如何去理解这个所谓的连续，可以参见Q&A：如何理解三批连续工艺验证。

至于方法和环境，就不多做解释了，方法主要是指批准的生产工艺文件，包括批记录，工艺验证方案，质量标准（包括成品和中控），取样计划（包括取样位置、取样方案和取样量等），必要的时候还应该包括产品的稳定性试验方案，环境主要是指生产工艺过程中对于洁净级别的要求。