新研究为对抗阿尔茨海默病提供了希望
自从一个多世纪前阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)被发现以来，这种毁灭性疾病的两个特征一直占据着舞台的中心。
亚利桑那州立大学官网5月12日消息
第一个被称为淀粉样斑块，是在神经细胞之间的空隙中错误折叠的淀粉样蛋白的密集堆积。大多数阻止阿尔茨海默病进展的努力都以淀粉样蛋白斑块为目标。但到目前为止，所有这些努力都遭遇了令人沮丧的失败。
直到最近，对第二个经典特征的研究还比较少。它由神经元体内的线状结构组成，由另一种关键蛋白质tau产生。这些被称为神经原纤维缠结。
在一项新的研究中，亚利桑那州立大学神经退行性疾病研究中心（ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center）的研究人员和他们的同事研究了大脑中的这些缠结——这些病变不仅是阿尔茨海默病的特征，而且也是其他神经退行性疾病的特征。
这项新研究发表在最新一期的《神经病理学报》（Acta Neuropathologica）上。
研究于2021年5月12日发表在《Acta Neuropathologica》（最新影响因子：14.256）杂志上
这项研究锁定了一种名为视网膜母细胞瘤结合蛋白7（Rbbp7）的特殊蛋白质，它的失调似乎与tau蛋白缠结的最终形成以及与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关的细胞死亡有关。
“我们有一种预感，这种蛋白质与阿尔茨海默病有关，特别是当我们发现，与正常大脑相比，这种蛋白质在阿尔茨海默病死后的脑组织中减少了，”该中心的研究员、新研究的主要作者Nikhil Dave说。
研究表明，在阿尔茨海默病的大脑中，Rbbp7水平下降与缠结形成增加、相关神经元损失和大脑重量减少之间存在关联。有趣的是，在Rbbp7水平恢复到基线水平的转基因小鼠中，细胞丢失和缠结形成逆转。
这些发现开辟了一条新的研究途径，有助于开发有效的治疗阿尔茨海默病以及一系列与tau蛋白相关的疾病，统称为tau蛋白病，包括匹克病（Pick’s disease）、额颞叶痴呆和创伤性脑损伤。
Nikhil Dave是ASU-Banner生物设计研究所神经退行性疾病研究中心的研究员，也是这项新研究的主要作者
这项新研究调查了神经退行性疾病的另一个风险领域，它与个体的基因及其表达方式有关。虽然组成个体基因组的30亿个碱基的DNA编码在一生中都是固定的，但研究人员现在知道，多样性和复杂性的化学信使可以作用于基因组，向DNA传递指令并指导其行为。
这些被称为表观遗传的变化可以开启和关闭基因，或调节这些基因产生的蛋白质的数量。早期的生物学概念强调的是基因组命运的静态观点，现在已经让位于对生命的新认识，在这种认识中，环境的变化可以深刻地影响我们基因的行为方式。表观基因组对人类健康和疾病的深远影响，科学家才刚刚开始了解。
目前的研究描述了Rbbp7蛋白水平降低时大脑中发生的表观遗传变化，这是研究人员在阿尔茨海默病患者死后的脑组织中检测到的。
与正常水平的健康大脑相比(右)，视网膜母细胞瘤结合蛋白7（Rbbp7）蛋白水平低导致的神经退行性病理发展(左)
Rbbp7的一个功能是调节基因表达。它通过改变DNA与组蛋白之间的相互作用来做到这一点，组蛋白就像缝线缠绕在线轴上。当DNA线松散地包裹在组蛋白线轴上时，细胞机制可以读取暴露的DNA信息，并将其转录为信使RNA，然后转译为蛋白质。然而，如果DNA线紧紧包裹在组蛋白周围，DNA基因就会被隐藏起来，转录可能部分或全部被阻断，从而降低或破坏蛋白质表达。
研究人员观察到，当Rbbp7水平降低时，另一种称为p300的蛋白质水平会升高，导致tau蛋白的转录后修饰，即乙酰化。这样做的结果是导致tau蛋白从被称为微管的细胞结构上分离，而微管通常是tau蛋白的结合物。分离的tau蛋白在神经元内自由积累，最终形成与阿尔茨海默病相关的神经缠结。
低Rbbp7引起的tau的乙酰化导致tau磷酸化的增加，进一步促进脑内缠结的形成和随后的神经元损失。
在新的研究中，显示tau病理的转基因小鼠显示Rbbp7水平下降和神经元损失增加。将小鼠体内的Rbbp7恢复到正常水平后，这些病理变化得以逆转，但认知缺陷仍然存在。
Ramon Velazquez是ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的助理研究教授，也是这项新研究的资深通讯作者，他推测原因在于该研究只针对了海马体的一个小亚区域，而大脑中与认知相关的其他区域仍在形成缠结。他说：“我们计划在未来的研究中着眼于过度表达Rbbp7的全面影响，看看我们能否拯救学习、记忆和认知的其他方面。”
Ramon Velazquez
隧道尽头的光明?
研究中概述的Rbbp7水平与tau蛋白缠结的形成、细胞死亡和大脑认知功能丧失之间的联系令人信服。结果表明， Rbbp7可能是一个有吸引力的药物发现和开发有效治疗阿尔茨海默病和其他tau相关疾病的靶点。基于这类研究的治疗可能在未来五年内进行临床试验。
然而，作者强调其他分子可能参与了这些复杂的过程。在未来的研究中，研究人员计划对蛋白质相互作用、从DNA到mRNA的转录途径以及可能导致神经退行性疾病的表观遗传修饰进行广泛、公正的探索。
亚利桑那州立大学
参考文献
Source：Arizona State University
Untangling the brain: New research offers hope for fighting Alzheimer’s disease
Reference：
Dave, N., Vural, A.S., Piras, I.S. et al. Identification of retinoblastoma binding protein 7 (Rbbp7) as a mediator against tau acetylation and subsequent neuronal loss in Alzheimer’s disease and related tauopathies. Acta Neuropathol (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-021-02323-1