深度说明老化的终极原因

老化是不可避免的,但现在,日本人的寿命持续延长,现在已经超过了80岁。 据说这在生物学上是“意想不到”的事情。 到底是怎么回事?

为什么会有老化?

现代人的死法,与因事故而死,或者像昆虫和鱼一样按照编程的寿命好好地死不同,是在“老化”的过程中死亡的。

老化是细胞水平上发生的不可逆转的“生理现象”,细胞的功能逐渐下降,不再分裂,最终死亡。 细胞功能低下和异常,会引起癌症等各种各样的疾病,表面上大多是由于这些疾病而死亡,但根本的原因是免疫细胞老化引起的免疫力低下、组织细胞功能不全等。

那么,决定人类寿命的“老化”到底是什么呢? 说起来,为什么会有老化呢?  

细胞分裂约50次后就会死亡

以多细胞生物人类为例,来看看从出生到老化死亡的过程。

多细胞生物原本也是从一个细胞(受精卵)开始的。 这个会多次分裂,不断增加细胞的数量。 细胞分裂中最重要的事件是DNA的复制。

DNA相当于生物的遗传信息——基因的主体,也就是设计图绘制的“纸”。 然后一个生物的全部遗传信息叫做“基因组”。 特别是在发生的初期阶段,因为今后要制作全部的身体,所以必须正确地复制设计图。

随着细胞分裂的重复,细胞数量增加,各个细胞就会发挥不同的作用,从而塑造身体。 这就是细胞的“分化”。 在组织和器官形成的过程中,大致分为三种细胞。

第一种是构成组织和器官的细胞(体细胞)。 这个是数量最多的,但是细胞每次分裂都会老化,不久就会消失。 人类的体细胞分裂约50次后就会停止分裂,不久就会死亡。

如果这样下去,细胞数量就会减少,组织无法维持,所以就有了提供这些丢失细胞的“干细胞”。 这是第二种细胞。 例如,皮肤干细胞存在于表皮下的真皮,持续提供新的皮肤细胞。

因此,即使每天洗个澡把身体咕噜咕噜地洗干净,作为污垢除去旧细胞,手臂也不会变细。 这样的细胞老化,以及与新细胞的更换,也会在婴儿身上发生。

最后,第三个细胞是生产卵和精子的生殖系列的细胞。 干细胞和生殖细胞一生都会继续生存,但会慢慢老化。

生殖细胞的老化会降低受精效率、发生概率。 干细胞的老化会导致新细胞的供给变差,从而影响全身的功能。 一上了年纪,受伤就难以治愈,容易感染传染病,这也是肾脏、肝脏等内脏功能下降的原因之一。 也就是说干细胞的老化是个体老化的主要原因之一。

心肌细胞不交换

受精卵分裂分化,逐渐形成器官,当身体完成后,就会不停地更换旧细胞和新细胞。 更换周期因组织而异。 最短的是肠道内部表面褶皱上的上皮细胞,几天内就会更换。 皮肤4周,血液4个月,最长的是骨细胞4年全部替换。

因此,人类身体的细胞在4年内几乎都会与新的细胞互换,变成“另一个人”——这样说太过了,会慢慢从老化的细胞开始依次进行替换,所以姿态不会发生变化。

再加上,体细胞中也有例外不进行替换的组织。 那是心肌和神经细胞。 带动心脏的心肌细胞,出生后虽然会变粗变大,但数量不会增加。 以大脑和脊髓为中枢向全身发送信号的神经细胞幼年时期最多,之后基本上只会减少。 如果大脑神经细胞发生了交换,就无法维持记忆,心(心脏和大脑)一生都不会改变!  

心脏和大脑如果受伤就仅此而已,但其他组织由于干细胞会产生新的细胞,所以总是能够保持年轻。 但实际上,随着年龄的增长,功能会慢慢下降。

其中一个原因是干细胞的老化。 供给新细胞时,干细胞分裂成两个,一个是干细胞,另一个是皮肤细胞。 皮肤细胞又分裂成两个,这次生成两个皮肤细胞,但没有返回干细胞。 干细胞基本上总是维持一定量。

但是,随着年龄的增长,干细胞也会老化。 老化的干细胞,分裂能力下降,无法提供足够的细胞。 影响最大的是制造需要大量新细胞的血液和免疫细胞的造血干细胞等。 如果与免疫相关的细胞生产下降,就很难去除感染的细胞和异常细胞。

老化细胞散发“毒”

另一方面,老化导致组织功能下降的原因是老化的体细胞散乱“毒”。

为了组织细胞的更换,除了提供新细胞外,还需要除去老化的旧细胞。 在除去老化细胞时,

(1)细胞自身发生“细胞凋亡”的细胞死亡,从内部分解破坏

(2)被免疫细胞吃掉并去除;

有2种,但老化个体的老化细胞难以发生这样的去除,有直接停留在组织中的倾向。

这个老化的残留细胞很麻烦,在周围撒上一种叫做细胞因子的物质。 本来细胞因子是受伤、被细菌感染的细胞,为了排除这些细胞,有诱导炎症反应,活化免疫机制的作用。

但是,已知如果是从组织的老化细胞中释放出来的话,会持续引起炎症反应,结果导致脏器功能下降,从而导致糖尿病、动脉硬化、癌症等。

原因是从55岁开始癌症风险急剧增加

那么,我明白了老化的细胞会在组织中恶化。 那么,为什么随着年龄的增长会发生细胞老化呢?  

其实可以认为这“老化的意义”有几个。 这里从一般的说法开始介绍吧。

想象一下如果细胞不老化死亡会怎么样。 因为不发生细胞的更换,所以旧细胞会不断堆积。 而且随着时间的推移,细胞中的构成成分会逐渐恶化。

例如,为了细胞的生存,必须制造能源。 具体来说,就是线粒体在细胞内进行氧气呼吸,“燃烧”糖产生能量的工作。

此时,副产物必定会产生氧化力强的“活性氧”。 淋巴细胞在杀菌、分解细菌等入侵者时,也可以利用活性氧等有效使用方法,但活性氧也有使细胞的构成成分(蛋白质、核酸、脂质)氧化、即生锈的副作用。

当然细胞也有这种防锈功能,但是其功能本身也会慢慢生锈,所以细胞的功能会随着时间一点一点地下降。

这里比较麻烦的是,如果功能低下的细胞就那样安静地停止就好了,但是其中也会出现异常的细胞。

最令人困扰的是癌变。 大家都知道,人类体内约有37兆个细胞,即使有一个癌细胞存活下来,如果继续增殖,那个个体就会死亡——也就是说,其他所有的细胞都会死亡。

这个癌变是多细胞生物所具有的最大风险,可以说是宿命。 顺便说一下,单细胞生物,即使异常,也只有一个细胞会死亡。

癌症是由基因组变异引起的。 基因组的变异,由于DNA合成酶的错误等,在每次分裂时都会积累。 如果在不久中与控制细胞增殖相关的基因破坏,就失去控制,细胞不断增殖,癌变是很容易想象的。

这是概率的问题,变异越积越多,癌变的概率确实越大。人类从55岁左右开始,癌症死亡率急剧上升,就是这个原因。

避免癌变风险的两个功能

获得诺贝尔生理学或医学奖的本庶佑教授

生物在多细胞进化的过程中,获得了尽可能降低癌变风险的全细胞质量控制(质量控制)功能。 也就是说,具有这样功能的生物被选择并生存了下来。 其功能由两个机制支撑。 一个是免疫机制,另一个是细胞老化机制。

免疫机构不仅攻击外部的细菌和病毒等入侵者,也攻击、排除老化的细胞和癌细胞等异常细胞。 这些异常细胞释放的信号因子可以激活巨噬细胞和t细胞等免疫细胞,促使它们攻击自己并食用,最终被它们排除。 这是正常的生理作用,是我们身体里经常发生的反应。

只是免疫细胞并不能干净地清除所有的异常细胞,麻烦的是癌细胞。 癌细胞中有通过变异装作正常细胞,具有抑制免疫细胞的作用(免疫检查点),回避攻击的东西。

作为免疫检查点而有名的是癌细胞表面存在的叫做PD‒L1的蛋白质。 如果免疫细胞( t细胞)粘在携带PD‒L1的癌细胞上,就不会被识别为癌细胞,不会受到攻击。 因此癌细胞会不断增殖。

因此,利用这一性质开发的抗癌剂就是“免疫检查点抑制剂”这种新药。 具体来说,是识别PDL 1和与其结合的免疫细胞( t细胞)的PD1的抗体。

这些抗体阻碍免疫检查点,通过激活t细胞来攻击癌细胞。 对表达PD‒L1的癌症有效。 京都大学的本庶佑博士因开发利用免疫检查点抑制剂的“癌症免疫疗法”而获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

另一个多细胞生物细胞的质量管理机构是“细胞老化”。 免疫机制寻找、发现、排除异常细胞,但细胞老化具有一定次数的分裂后诱导衰老,防止细胞无限制分裂的作用。

也就是说,细胞老化具有在活性氧和变异蓄积导致可能异常的细胞异常之前,事先排除,和新细胞进行替换的非常重要的作用。 这样可以抑制癌变的风险。

人类超乎想象地长寿了

总结迄今为止的内容,细胞反复分裂会在基因组中积累变异,增加癌变的风险。 为了避免这种情况,获得了免疫机制和老化机制,从而使细胞的更换成为可能。

干细胞因为DNA受伤而促进老化,结果导致个体死亡。 老化引起死亡,在生物中特别是人类特有的,在身体机能下降的同时,及时补充自体干细胞,增加细胞更新质量,从而达到抗衰老,保健增加免疫力的作用。

日本干细胞

日本的医疗水平之高受到全世界的认可,2012年和2016年先后有山中伸弥、大隅良典两位日本医学家在再生领域获得诺贝尔医学奖。一方面,人们很期待干细胞对于那些被宣判“无能为力”的疾病的卓越功效,一方面大家对于这种新型医疗技术的安全性表示担忧。

为了保障干细胞疗法的安全性,从2014年通过《再生医疗安全法案》,正式将干细胞纳入监管后,同时允许医疗机构将其作为一项医疗技术在临床运用。也是在法案通过后,日本再生医疗在民间开始普及,2015开始陆续有医疗机构申请人体各个部位的干细胞治疗许可。脸部注射必须有脸部注射许可,治疗相对应疾病也必须持有相对应许可,各医疗机构每年必须将该年治疗案例上报给厚生劳动省,作为临床依据。可以说,日本的这种医疗制度推动了再生医疗的前进。

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