肺癌患者如何选择靶向药，这一篇总结全了！2018-8-4
来源丨环宇达康全球专家
肺癌是我国癌症相关死亡率的主要原因，各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一，而中部地地区男性肺癌年龄标化发病率、死亡率最高，这可能与我国男性较高的吸烟率有关。
目前肺癌经典的治疗方案是基于肿瘤的组织学制定的以铂类为基石的化疗，但是，存活率仍然很低。随着越来越多靶向药物的出现，在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。
肺癌由两种主要的组织学亚型组成：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。在过去的十年中，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。
其中，从不吸烟的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的腺癌发生率最高，靶向药物也是最多的。而肺鳞癌（SCC）的药物较少，较新的药物，如贝伐单抗和培美曲塞在SCC效果差，未被批准用于此类癌症。因此，转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。
根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者；
根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；
对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。
表一：肺癌突变靶点频率及靶向治疗的可能性
肺癌一线治疗四大方案：
1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（帕博利珠单抗）
3. 非鳞癌患者：
PD-1（帕博利珠单抗）联合化疗（培美曲塞、顺铂）
化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）
4. 鳞癌：双药化疗
肺癌一线维持治疗四大方案：
1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（帕博利珠单抗）
3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、帕博利珠单抗
4. 鳞癌：双药化疗
肺癌二线治疗三大方案：
1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：奥希替尼
2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：艾乐替尼
3. 双药化疗
4. 免疫疗法：阿特珠单抗、纳武单抗
5. 如果PD-1阳性，可使用帕博利珠单抗
肺癌三线治疗方案：
单药化疗。
肺癌靶向治疗方案：
EGFR
EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者， 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂吉非替尼，厄洛替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药埃克替尼也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR 20 ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：
化疗
阿法替尼和达可替尼
波奇替尼和TAK788（AP32788）
阿法替尼+西妥昔单抗
奥希替尼+西妥昔单抗
第一代EGFR抑制剂耐药处理
EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI奥西替尼；
MET扩增：联合克唑替尼治疗；
转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。
第三代EGFR抑制剂耐药处理
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以奥西替尼联合吉非替尼或厄洛替尼。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以奥西替尼联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择奥西替尼联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，奥西替尼联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用奥西替尼联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用奥西替尼联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞肺癌时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
ALK基因融合突变
首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，再考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼（brigatinib）。
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予劳拉替尼突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
ROS1融合基因突变
出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005，以及DS-6051b。
MET基因突变
目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。
HER2基因突变
HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
BRAF基因突变
FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。
RET基因突变
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
KRAS基因突变
MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗治疗KRAS突变肺癌
CDK4/6抑制剂Abemaciclib
免疫治疗
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。
肺癌转移患者的治疗方案：
对转移性扩散的肺癌患者来说，全身治疗将是核心。
归结为：找到治疗靶点的话，首要做的是对患者进行靶向治疗。如果未找到治疗靶点，对于目前来说，就按标准的含铂化疗方案和免疫检查点抑制剂进行治疗。已获批的免疫检查点抑制剂是帕博利珠单抗。
首选从靶向治疗谈起。针对EGFR，ALK和ROS1突变及BRAF，HER2和MET外显子14突变，请查看上文总结的方案；
此外，根据肿瘤突变负担（TMB）水平，可以考虑免疫疗法。
如果患者的TMB较高（一般与PD-L1无关），患者应该先接受免疫治疗。这种方法是受过多次测试的，临床上采用ipilimumab和nivolumab的结合治疗。
对于PD-L1较高（大于50％）的患者，或微卫星不稳定的患者，应该接受免疫检查点阻断剂治疗，例如pembrolizumab。
如果没有突变靶点，也没有高TMB或高PD-L1，则选择的治疗方法是使用免疫检查点阻滞剂联合化疗。截至目前，数据量最大且获得正式批准的是pembrolizumab。
如果是腺癌，最好选择培美曲塞，最好是顺铂和pembrolizumab合用。
如果患有鳞状细胞癌，最好的治疗方法是白蛋白紫杉醇与顺铂和pembrolizumab联合治疗。
对于小细胞肺癌，可选择顺铂或卡铂 - 依托泊苷和pembrolizumab的联合治疗。
以上是共识度最高的治疗方法。小细胞肺癌领域的某些治疗方法尚未得到明确批准，例如，对于TMB较高的患者，选用ipilimumab和nivolumab的联合治疗。
因此，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。