【标准・方案・指南】生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南
作 者：中国医师协会神经内科医师分会儿童神经专业委员会中华医学会儿科学分会神经学组
通信作者：姜玉武，Email:jiangyuwu@bjmu.edu.cn
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2019，34(12):881-888.
虽然新型抗癫痫药物（antiepileptic drugs,AEDs）不断上市并在临床应用，目前仍有约30%的癫痫患者为药物难治性。癫痫性脑病（epileptic encephalopathy,EE）是指癫痫活动本身对于认知、行为等脑功能的影响超过了潜在病因单独所带来的影响，且这种影响随时间延长而逐渐加重，表现为行为、认知、运动功能的发育停滞/减慢/倒退，脑功能障碍可随癫痫活动的减轻而改善。EE可发生于任何年龄，但以脑发育期为主，从新生儿期到儿童期均可发生。归类于EE的癫痫综合征主要包括早发EE、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、Doose综合征、Dravet综合征、EE伴慢波睡眠期持续棘慢波等［2］。目前尚缺乏对于EE患儿KD应用的指南及共识，本指南旨在对于KD在儿童EE中应用的一些问题提供循证证据及指南建议，以指导KD在该类癫痫患儿中的应用。
1.1 本指南关注的临床问题 （1）哪些EE患儿建议KD治疗？哪些不建议？（2）KD治疗不同类型儿童EE的有效性如何？（3）EE患儿可进行KD治疗的年龄范围？（4）EE患儿KD治疗前需进行哪些准备工作？（5）KD治疗中各环节的注意事项；（6）KD期间是否需要调整口服AEDs？（7）KD后至少需要观察多久判断疗效？
1.2 文献检索、文献分级及推荐的分级依据 关于“KD治疗不同类型EE的有效性”这一问题进行循证分析。检索数据库包括PubMed、Cochrane、EMBASE（OVID）、中国知网、万方数据库。检索截止日期为2019年3月31日。文献类型包括前瞻性随机对照试验、非随机前瞻性、回顾性等临床研究，发表语言为英语和中文。
1.2.1 文献分级 Ⅰ 级：在代表性人群中的前瞻性随机对照临床试验，并以盲法评估结局：（1）不超过2个指定的主要结局；（2）随机分组；（3）纳入标准、排除标准明确；（4）提供相关的临床基线特征，并在治疗组之间进行基本等效试验，或对差异进行适当的统计调整；（5）对失访者充分调查，尽量使失访偏倚最小化，至少80%纳入对象完成试验；（6）优势研究设计中的优势论证或非劣势研究设计中的非劣势论证均以10%为界限。Ⅱ级：有代表性人群的前瞻性随机对照临床试验，盲法结局评价，缺乏 Ⅰ 级标准中的1项或2项；或为前瞻性配对队列研究，合适的代表人群、盲法结局评价，满足Ⅰ 级中（1）～（5）标准。Ⅲ 级：所有其他的有代表性人群的前瞻性对照研究，结局独立评价或结局是从独立的客观指标得出。Ⅳ级：不满足 Ⅰ 级、Ⅱ 级、Ⅲ 级的回顾性研究、病例分析、案例报告或专家意见。
1.2.2 治疗措施的证据等级 分4级（A级最高，U级最低）：A级：1个以上 Ⅰ 级研究或2个以上结果一致的Ⅱ 级研究；B级：1个以上 Ⅱ 级研究或3个以上结果一致的Ⅲ级研究；C级：2个以上结果一致的Ⅲ级研究；U级：不满足A、B、C级的研究设计。
1.2.3 结论及推荐强度 根据治疗措施的证据等级进行判断：（1）证据等级为A级时，结论为A级，即已确定为对特定人群中的特定情况有效、无效或有害的；推荐：应该或不应该。（2）证据等级为B级时，结论为B级，即对特定人群中的给定条件极可能有效、无效或有害的；推荐：应该考虑或不应该考虑。（3）证据等级为C级时，结论为C级，即对特定人群中的给定条件可能有效、无效或有害的；推荐：可以考虑或可以不考虑。（4）证据等级为U级时，结论为U级，即数据不足，根据目前的知识，治疗是未经证实的；推荐：不考虑。
2.1 哪些EE患儿建议KD治疗？哪些不建议？ 临床诊断为EE的患儿，应先进行病因学检查，在排除不适合KD治疗的禁忌证或存在针对病因的其他更有效治疗措施后，且通常在2种或2种以上AEDs治疗失败后可以考虑KD治疗［1］。不同的综合征和不同病因患儿KD治疗的疗效差异较大，合理筛选和评估适宜患儿，对指导治疗、改善预后具有重要意义。
建议可早期进行KD治疗的EE：婴儿痉挛症、Dravet 综合征、Doose综合征、大田原综合征等；可建议KD治疗的EE：早期肌阵挛脑病、Lennox-Gastaut综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、Landau-Kleffner综合征、EE伴慢波睡眠期持续棘慢波及部分明确致病基因导致的EE，如CDKL5、STXBP1及KCNQ2等相关脑病。
决定是否KD治疗前，需排除以下情况：（1）绝对禁忌证：卟啉病、肉碱缺乏症（原发性）、肉碱棕榈酰基转移酶(CPT) Ⅰ和Ⅱ 缺乏症、肉碱移位酶缺乏症、β-氧化缺陷、短链酰基脱氢酶缺乏症(SCAD)、中链酰基脱氢酶缺乏症(MCAD)、长链酰基脱氢酶缺乏症(LCAD)、长链3-羟酰辅酶A缺乏症、中链3-羟酰辅酶A缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症。（2）相对禁忌证：体质差、营养不良、可以进行致痫灶切除手术的患儿、父母或监护者不配合、丙泊酚联合使用（丙泊酚输注综合征风险可能较高）。另外，存在肾结石、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、进食困难等问题的患儿建议谨慎评估，或先解决以上问题，再行KD治疗。
2.2 KD治疗不同类型儿童EE的有效性如何？
2.2.1 KD治疗婴儿痉挛症的有效性 检索数据库PubMed、Cochrane：（1）MeSH词检索：“Diet,Ketogenic”［MeSH］。（2）自由词检索：Ketogenic Diets；Ketogenic Diet。（3）MeSH词检索：“Spasms,Infantile”［MeSH］；“Epileptic Encephalopathy,Early Infantile,1”［MeSH］；“Epileptic Encephalopathy,Early Infantile,2 ［MeSH］”。（4）自由词检索：West syndrome；Spasms；Epileptic spasms；Early Infantile Epileptic Encephalopathy；Refractory epilepsy。EMBASE（OVID）：（1）Emtree词检索：′ketogenic diet′/exp。（2）自由词检索：Ketogenic Diets；Ketogenic Diet。（3）Emtree词检索：′infantile spasm′/exp。（4）自由词检索：West syndrome；Spasms；Epileptic spasms；Early Infantile Epileptic Encephalopathy；Refractory epilepsy。万方数据库、中国知网：（1）痉挛发作 AND 生酮饮食；（2）癫痫性痉挛AND 生酮饮食；（3）婴儿痉挛AND 生酮饮食；（4）West综合征 AND 生酮饮食；（5）难治性癫痫 AND 生酮饮食。
共检索到文献4 891篇，去重并初步筛选后余324篇，阅读摘要后筛选余102篇，因数据不详（57篇）、数据重复（4篇）剔除61篇，最终纳入41篇［3-43］。其中前瞻性研究14篇（仅2篇为前瞻性随机对照试验），回顾性研究22篇，病例报告5篇。文献质量等级 Ⅲ 级2篇，Ⅳ 级39篇。
共1 164例婴儿痉挛症患儿纳入分析，19篇文献统计了起病年龄，起病年龄为0～42个月，中位年龄为3.0～19.5个月。32篇文献统计了KD开始前应用AEDs的数量，为0～11种。38篇文献统计了KD持续时间，KD时间均在3个月以上。一篇随机对照非双盲前瞻性研究纳入15例行KD，15例行促皮质素（ACTH）治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后3个月、6个月、12个月的无发作例数分别为12、9、6例，有效率分别为85.7%、81.8%和75.0%，而ACTH组治疗后3个月、6个月、12个月的无发作例数分别为7、5、4例，有效率分别为50.0%、35.7%和28.6%［3］。一篇随机对照非双盲前瞻性研究纳入53例行KD（随机对照组16例，平行队列组37例），48例行ACTH（随机对照组16例，平行队列组32例）治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后24个月的无发作例数21例（随机对照组6例，平行队列组15例），有效率为40%（随机对照组38%，平行队列组41%），而ACTH组治疗后24个月的无发作例数为13例（随机对照组7例，平行队列组6例），有效率为20%（随机对照组44%，平行队列组19%）［43］。一篇回顾性研究纳入25例KD治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作5例，总体有效率为56%；6个月后无发作7例，总体有效率为72%［6］。一篇回顾性研究纳入31例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作2例，发作减少≥50% 7例，总体有效率为39.1%；6个月后无发作3例，发作减少≥50% 8例，总体有效率为61.1%［7］。一篇前瞻性非对照研究纳入36例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作5例，发作减少≥50% 18例，总体有效率为63.9%；6个月后无发作7例，发作减少≥50% 17例，总体有效率为66.7%［8］。一篇前瞻性非对照研究纳入15例患儿，KD治疗3个月后无发作6例，发作减少≥50% 3例，有效率60%［15］。一篇前瞻性研究纳入17例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作11例，发作减少≥50% 4例，总有效率 88.2%；6个月后无发作9例，发作减少≥50% 5例，总有效率为87.5%［19］。一篇回顾性研究纳入26例婴儿痉挛症患儿，KD治疗后1～3个月无发作9例，发作减少≥50% 13例，总有效率为85%［23］。一篇前瞻性研究纳入104例患儿，KD治疗3个月后无发作19例，发作减少≥50% 47例，总体有效率为63%；6个月后无发作29例，发作减少≥50% 38例，总体有效率为64%；12个月后无发作31例，发作减少≥50% 49例，总体有效率为77%；24个月后无发作34例，发作减少≥50% 46例，总体有效率为77%［31］。一篇回顾性研究纳入43例，KD治疗3个月后无发作15例，发作减少≥50% 15例，总有效率为69.8%；6个月后无发作17例，发作减少≥50% 6例，总有效率为53.5%［35］。另5篇个例报告、1篇回顾性研究及1篇前瞻性研究共纳入9例KD治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后总有效率均为100%［16,21,28,32,38,40-41］。除个别病例报道外，总体KD有效率波动在15.9%～88.2%，中位数为64.4%。
推荐：目前尚缺乏KD治疗婴儿痉挛症的高级别临床研究。基于目前的临床研究，以发作减少≥50%为有效的评估标准，KD对婴儿痉挛症可能有效，总体有效率中位数为64.4%（治疗措施有效分级：C级；推荐强度：C级）。
2.2.2 KD治疗Lennox-Gastaut综合征的有效性 检索PubMed、Cochrane：（1）MeSH词检索：“Diet,Ketogenic” ［MeSH］。（2）自由词检索：Ketogenic Diets；Ketogenic Diet。（3）MeSH词检索：“Lennox Gastaut Syndrome”［MeSH］。（4）自由词检索：Lennox Gastaut Syndromes。EMBASE（OVID）：（1）Emtree词检索：′ketogenic diet′/exp。（2）自由词检索：ketogenic diets；diet，ketoge-nic。（3）Emtree词检索：′Lennox Gastaut Syndrome′/exp。（4）自由词检索：Lennox Gastaut Syndromes。万方数据库、中国知网：（1）Lennox Gastaut综合征 AND 生酮饮食；（2）LGS AND 生酮饮食。
共检索到文献405篇，去重后余377篇，剔除综述、编辑回信、机制描述类文献270篇，剔除数据不全及观察时间不一致（16篇）、数据重复（6篇）、疗效评价指标不一致（11篇）、干预措施不一致（48篇）、非英文文献（4篇）、未获取全文（11篇）共96篇，最终纳入11篇。其中前瞻性非随机对照研究6篇［9,16,20,44-46］，回顾性研究4篇［36,47-49］，病例分析与报告1篇［50］，文献质量均为Ⅳ级。
11篇文献纳入病例数的范围为7～71例（除外1篇病例报告），共纳入病例251例，9篇统计KD的开始年龄为3～192月龄［9,16,20,36,44-45,47,49-50］，6篇文献统计KD开始的平均年龄为42.0～86.4月龄［9，16，36，44，47，49］，KD持续时间均在3个月以上，KD无发作率为4%～50%（除外1篇病例报告），发作减少≥50%的患者比例为18%～70%（除外1篇病例报告）；汇总无发作人数为47例（18.7%），汇总发作减少≥50%人数为126例（50.2%），总有效率中位数为68.9%。
推荐：目前关于KD治疗Lennox-Gastaut综合征的高级别临床研究欠缺（文献质量均为Ⅳ级）。基于目前的临床研究，以发作减少≥50%为有效的评估标准，KD对Lennox-Gastaut综合征的总体有效率中位数为68.1%。但根据目前的证据，疗效尚不明确（治疗措施有效分级：U级；推荐强度：U级）。
2.2.3 KD治疗Dravet综合征的有效性 检索数据库PubMed、Cochrane：（1） MeSH词检索：“Diet,Ketogenic”［MeSH］。（2）自由词检索：Ketogenic diets; Ketogenic Diet。（3）MeSH词检索：“Epilepsies,Myoclonic”［MeSH］。（4）自由词检索：Dravet syndrome；severe myoclonic epilepsy of infancy。EMBASE（OVID）：（1）Emtree词检索：′Ketogenic Diet′/exp。（2）自由词检索：ketogenic diets；diet,ketogenic。（3）Emtree词检索：′severe myoclonic epilepsy of infancy′/exp。（4）自由词检索：Dravet syndrome。万方数据库、中国知网：（Dravet综合征 OR婴儿严重肌阵挛性癫痫）AND 生酮饮食。
共检索到文献409篇，初步筛选后余277篇，阅读摘要后筛选余29篇，因数据不详（16篇）、数据完全重复（2篇）、非英文文献（1篇），剔除19篇，最终纳入10篇；其中无前瞻性随机对照试验，回顾性研究8篇［26,42,51-56］，前瞻性非随机对照研究2篇［57-58］，文献质量等级均为Ⅳ级。
10篇文献纳入病例数为8～46例，共169例Dravet综合征患儿纳入分析（同一作者根据论文发表时间及文中纳入患儿时间排除重复数据计数）。6篇文献统计了起病年龄，起病年龄为1～12个月，中位年龄为5～7个月。5篇文献均记录KD前曾尝试多种AEDs，平均3.0～6.4（1～13）种，8篇文献统计了KD入组时AEDs为 1～4种。所有文献均指出KD至少坚持3个月后进行有效性评价，评价指标以发作减少50%以上为有效性标准，1篇文献评价有效性指标为发作减少75%［57］。一篇回顾性研究纳入10例KD的Dravet综合征患儿，KD治疗后3个月，无发作1例，发作减少≥50% 6例，总体有效率为70%［54］；另一篇国内回顾性研究评估26例患儿3个月后有效率为 38.4%［56］。一篇文献回顾性研究纳入20例KD的Dravet 综合征患儿，KD治疗1年后无发作2例，发作减少≥50% 11例，总体有效率为65%［51］；该作者另一篇回顾性文献纳入24例患儿评估2年的保留率及有效率为66.5%（16/24例），其中75%(12/16例) 发作减少≥75%［52］。另一篇回顾性研究也纳入20例 Dravet 综合征患儿，总体有效率也为65%［53］。中文文献报告一篇回顾性研究纳入46例 Dravet 综合征患儿，KD治疗12周后，保留率为63%（29/46例）,有效率为54.3%(25/46例)［55］。一篇前瞻性非随机对照研究在Dravet综合征推荐药物治疗方案（司替戊醇 丙戊酸 氯巴占）基础上纳入15例患儿进行KD治疗，以惊厥性发作（不包括不典型失神和肌阵挛）减少75%为有效性评价标准，1个月有效率为66.5%，3个月及6个月有效率均为50%，无发作1例［57］。另一篇前瞻性非随机对照研究纳入20例KD患儿，6个月疗程患儿惊厥性发作（不包括不典型失神和肌阵挛）有效率为85%，惊厥持续状态未再出现［58］。
推荐：目前关于KD治疗Dravet综合征的高级别临床研究欠缺（文献质量均为Ⅳ级）。基于目前的临床研究，以发作减少≥50%为有效的评估标准，KD治疗Dravet 综合征患儿的总体有效率中位数为65%。但是根据目前的证据，疗效尚不明确（治疗措施有效分级：U级；推荐强度：U级）。
2.2.4 KD治疗Doose综合征的有效性 PubMed、Cochrane：（1）MeSH词检索：“Diet,Ketogenic”［MeSH］。（2）自由词检索：Ketogenic Diets；Ketogenic Diet。（3）MeSH词检索：“Epilepsies,Myoclonic”［MeSH］。（4）自由词检索：Doose Syndrome；Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy；Myoclonic Encephalopathies；Myoclonic Astatic Epilepsies。EMBASE（OVID）：（1）Emtree词检索：′ketogenic diet′/exp。（2）自由词检索：ketogenic diets；diet，ketoge-nic。（3）Emtree词检索：′myoclonic astatic epilepsy′/exp。（4）自由词检索：Doose Syndrome；Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy；Myoclonic Encephalopathies；Myoclonic Astatic Epilepsies。万方数据库、中国知网：（1）Doose综合征 AND 生酮饮食；（2）肌阵挛-失张力癫痫 AND 生酮饮食。
共检索到文献368篇，去重并初步筛选后余284篇，阅读摘要后筛选余44篇，因数据不详（29篇）、数据重复（1篇）、非英文文献（2篇）、未获取全文（2篇）剔除34篇，最终纳入10篇［20,42,46,59-65］，其中无随机对照试验，回顾性研究6篇［42,59-62,65］，前瞻性非随机对照研究4篇［20,46,63-64］，文献质量等级均为 Ⅳ 级。
共173例Doose综合征患儿纳入分析，6篇文献统计了起病年龄，起病年龄为12～216个月，中位年龄为20～50个月［42,59-61,64-65］。8篇文献统计了KD开始前应用AEDs的数量，均在2种及以上，具体用药种类未详细叙述［42,46,59,61-65］。9篇文献统计了KD持续时间，KD时间均在3个月以上［20,42,46,59,61-65］。一篇回顾性研究纳入20例KD的Doose综合征患儿［60］，KD治疗后无发作9例，发作减少≥50% 7例，总体有效率为80%。一篇回顾性研究纳入50例KD的Doose综合征患儿［61］，KD治疗后平均10个月，无发作13例，发作减少≥50% 32例，总体有效率为90%。一篇回顾性研究纳入38例KD的Doose综合征患儿，KD治疗6个月以上，无发作11例，发作减少≥50% 21例，总有效率为84%［42］。一篇回顾性研究纳入30例KD的Doose综合征患儿，KD治疗平均18.5个月，无发作13例，发作减少≥50% 6例，总有效率为63%［65］。
推荐：目前关于KD治疗Doose综合征的高级别临床研究欠缺（文献质量均为 Ⅳ 级）。基于目前的临床研究，以发作减少≥50%为有效的评估标准，KD治疗Doose综合征的总体有效率中位数为78%。但根据目前的证据，疗效尚不明确（治疗措施有效分级：U级；推荐强度：U级）。
2.3 EE患儿可进行KD治疗的年龄范围？ KD适用于从婴儿期至成年期的患者。既往认为婴幼儿因为其特殊的成长需求而难以维持酮症，而最新的研究表明，KD应用于≤2岁的婴幼儿具有明确的疗效和安全性［66-67］，并且有趋势认为婴幼儿期是启动KD治疗的理想年龄［68］。采用KD治疗的年龄越小，KD更易被接受。还有出生后2.5周的新生儿成功进行KD治疗的报道［69］，但KD在新生儿期应用的安全性和有效性，仍需更多数据证实。
2.4 EE患儿KD治疗前需进行哪些准备工作？ KD治疗前需要对患儿进行全面性的评估，包括对患者营养状态的评估、吞咽功能评估、癫痫发作类型及严重程度的判断、病因的分析、绝对或相对禁忌证的识别、并发症发生风险的预估，并完善相应的实验室检查。需要了解患儿及家属的期望值、配合度和心理状态，与其做一个良好的沟通，以达到KD治疗的良好依从性、最佳效果，并且避免严重不良反应的出现。同时，需要指导患儿监护人学习KD相关知识，了解AEDs和其他常用药物的含糖量，熟悉常见不良反应的处理等（表1）。
2.5 KD治疗中各环节的注意事项
2.5.1 KD启动期 （1）EE患儿伴有不同程度的认知、运动和行为障碍，为了医疗安全监护与患儿家长/监护人宣教，推荐低龄EE患儿采用住院启动的方式开始KD治疗；住院启动时间推荐5～7 d。（2）KD治疗启动需要多学科团队（包括儿童神经科或儿童癫痫专科医师、脑电生理医师、临床营养师、专科护士等）进行医学评估、实验室评估、发育与营养评估、KD知识和配餐宣教、心理支持服务。同时指导患儿家长/监护人学会血酮与血糖检测、癫痫发作日记记录、关注孩子的体格发育与神经精神发育状况。（3）启动方案包括禁食启动或非禁食启动方案，依据临床需要选择；非禁食启动方案能提高患儿启动期饮食耐受性；启动期脂肪/（蛋白质 碳水化合物）重量比例（生酮比例）通常为2∶1或3∶1，对于婴幼儿、难治性癫痫持续状态患者，4∶1的启动方案能更快提高血酮水平，发挥控制发作的效果［68］。4种不同类型的KD，可依据患儿KD启动的年龄、儿童耐受性、EE的病因而选择。
2.5.2 KD的维持期 （1）KD饮食比例调整：专科医师和临床营养师根据癫痫发作疗效、不良反应及饮食耐受情况、个体血酮波动范围逐步调整患儿的饮食比例，可以按“周或月”为单位逐步从生酮比例2∶1过渡到生酮比例4∶1饮食。原则上以癫痫控制及尽可能的最佳生活质量为目标进行个体化的饮食比例的调整。（2）KD维持期安全性评估：在进入稳定阶段前，血酮体和血糖需每天测量，以后推荐每周1次。维持期定期测量身高、体质量及实验室评估，治疗3个月内，血生化检查推荐每月进行1次；治疗3个月后，推荐3～6个月进行1次血生化检测，必要时心脏超声、泌尿系统B超、骨龄、脑电图复查。（3）KD维持期营养素补充与预防用药：补充多种维生素和微量元素矿物质，尤其是硒；补充每日推荐量的钙及维生素D。另外，每日口服枸橼酸，预防泌尿系统结石。
2.5.3 KD治疗期间的不良反应及处理
2.5.3.1 嗜睡和乏力 嗜睡和乏力是启动期常见的不良反应，一般持续1～2周自行缓解。KD治疗期间如果出现持续嗜睡与疲乏，应关注是否不能完成KD食量，是否伴有感染，建议血生化、血气分析明确是否存在低血糖与酮症酸中毒，发现低血糖与酸中毒应及时处理。
2.5.3.2 胃肠道不良反应 启动期和维持期均可发生，启动期更为常见。包括呕吐、便秘、腹泻和腹痛，发生率约为50%［70-71］。可适当添加益生菌、含高膳食纤维的蔬菜、调整饮食比例和增加饮水等缓解，必要时消化专科诊治。
2.5.3.3 低血糖症 在启动期出现的可能性大。当血糖>2.8 mmol/L，患儿无低血糖症状时，可暂不处理，但需严密观察，0.5 h后复测血糖；当血糖<2.8 mmol/L，可给予口服橙汁30 mL或适量10%葡萄糖，0.5 h后复测血糖；当血糖<2.0～2.5 mmol/L时，可给予10%葡萄糖2 mL/kg静脉推注，0.5 h后复测血糖。
2.5.3.4 高脂血症 高脂血症是KD最常见的不良反应，14%～59%的患儿在经典KD治疗期间血清三酰甘油和总胆固醇水平升高［71-74］，60%的患者在12个月后会恢复正常，并维持在正常范围。可通过增加橄榄油或中链脂肪酸的摄入，补充Ω-3脂肪酸和肉碱，减少长链饱和脂肪酸及胆固醇的摄入，降低KD治疗的比例来预防和降低高脂血症［73-75］。
2.5.3.5 泌尿系统结石 肾结石的发生率为3%～7％［76-77］，增加饮水量和口服枸橼酸钾可降低泌尿系统结石的发生率［78］，避免服用升高尿酸的药物或食物可降低结石病的发生风险。
2.5.3.6 低蛋白血症 发生在KD治疗 1～2个月或中后期［25］，常见于1岁以内的婴幼儿。通过增加饮食中蛋白质摄入来纠正低蛋白血症，严重时需静脉补充清蛋白和/或球蛋白。
2.5.3.7 其他罕见不良反应 包括心肌病、胰腺炎、猝死等，均为严重不良反应，一旦发生需停止KD。
2.5.4 终止或暂时终止KD治疗的指征
2.5.4.1 KD治疗有效病例 癫痫发作减少达到50%以上（尤其是完全不发作者），维持KD疗程至少2年；特殊EE如婴儿痉挛症，疗程推荐6～10个月。
2.5.4.2 KD治疗无效病例 KD治疗生酮比例4∶1或其他比例（2∶1与3∶1），血酮检测已达到最佳状态（血酮4.0～5.0 mmol/L），治疗3～6个月仍无效，可视为治疗无效，随后可逐渐停止KD，恢复正常饮食。
2.5.4.3 KD治疗出现严重不良反应者 包括出现不能纠正的严重低蛋白血症、严重高脂血症（三酰甘油>11.3 mmol/L，胆固醇>25.9 mmol/L）、心肌功能受损、胰腺炎、严重感染等危及生命的不良反应者，立即终止KD治疗。
2.5.4.4 饮食不耐受病例 不作为绝对停止KD的指征，可选择MAD或LGIT饮食替代。
2.6 KD期间是否需要调整口服AEDs？ 目前极少的循证证据证明KD和AEDs之间存在药效动力学的相互作用，KD治疗也并不影响常用AEDs的药代动力学，因此并不推荐在开始KD治疗时调整AEDs。但需注意尽量选用不含碳水化合物的药物以免影响血酮水平［45］。
KD治疗完全不发作1个月后可开始尝试逐渐减少AEDs种类；KD治疗有效病例也可酌情减少AEDs的种类。此外，癫痫发作完全控制并不是减停AEDs的必要条件。与其他AEDs相比，减停苯巴比妥和苯二氮䓬类药物时癫痫发作反复或复发的可能性更大［79］，因此减停苯巴比妥和苯二氮䓬类药物时需谨慎。
2.7 KD后至少需要观察多久才能判断疗效？ KD疗效判断时间既有个体化特点，又与EE的种类及发作频率有关（如婴儿痉挛症每天发作，最短在启动期就可判断疗效；Dravet综合征每周或每月发作，需要观察数周或数月），多数推荐在KD治疗疗程3个月后进行疗效判断［1,45,47］，少部分患儿在KD治疗6个月左右起效。推荐合适比例的KD治疗至少3个月进行疗效判断。
本指南对于KD治疗在儿童EE的适用范围、应用流程及各环节的注意事项进行了推荐，并对相对常见的儿童EE中KD治疗的有效性进行了循证分析。但目前对于不同癫痫综合征类型、不同病因导致的EE还缺乏证据级别高的临床研究，尤其是中国儿童相关研究。除少数代谢性疾病外，迄今还不知道哪些EE可能更适合早期进行KD，而且对于KD的适宜年龄、最适生酮比例、不良反应的早期预警等方面也缺乏设计良好的临床研究。期待今后开展多中心前瞻对照性临床研究、精准医学研究为解答上述问题提供更好的证据，以进一步提高KD治疗的有效性和安全性。
参考文献略