干细胞癌症疫苗有效预防胰腺癌，小鼠实验有效率达75% | Cell子刊最新成果
激发免疫系统识别和消除癌细胞的癌症疫苗近来得到了广泛的关注。科学家们正在研究一系列的策略，包括利用免疫细胞、肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或其较小的成分制造疫苗。
迄今为止，开发有效、持久的抗肿瘤疫苗一直是一大挑战。5月6日，来自斯坦福大学的一个研究小组在Stem Cell Reports杂志上发表文章证明，由诱导多能干细胞（iPSC）制成的癌症疫苗，加上免疫佐剂，可以预防75%小鼠模型的胰腺癌，并具有效果更持久的潜力。
干细胞已被用于癌症疫苗的研究，但大多数情况下是作为一个递送平台。例如，梅奥诊所（Mayo Clinic）正在与美国癌症研究所（National Cancer Institute）合作研制一种用编码甲状腺膜蛋白的改良麻疹病毒感染间充质干细胞的癌症疫苗。
斯坦福大学的研究小组先前已经发现，通过对成熟皮肤或血细胞重编程产生的iPSC与癌细胞有相似的基因表达谱，而与正常组织没有相似的基因表达谱。他们认为iPSC可以作为肿瘤疫苗的核心成分，用于针对富含iPSC癌症特征基因的肿瘤。而且，如果这些肿瘤相关抗原在iPSC中的表达得到验证，就可以开发出新的基于肽的癌症疫苗。
研究人员指出：“与其他免疫方式相比，iPSC疫苗为免疫系统提供了广谱的非突变肿瘤抗原，可能使这种方法适用于PDAC和其他肿瘤突变负荷较低的癌症。”
在本研究中，研究人员给胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠接种经辐射处理的iPSC（使其不会分裂），并用一种名为CpG的佐剂来促进抗原呈递细胞的功能，增强免疫应答，希望训练小鼠的免疫系统对iPSC或任何具有类似抗原组成的细胞（包括癌细胞）产生反应。
实验结果显示，虽然单用CpG或iPSC不起作用，但在注射胰腺癌细胞前接受联合治疗的小鼠中有75%能完全排斥癌细胞（下图B）。
鼠iPSC疫苗在体内预防肿瘤形成。（来源：Stem Cell Reports）
在联合治疗组中，与对照组相比，CD8+杀伤性T细胞的数量增加，而且这些T细胞似乎具有增强的活化作用。这种复合疫苗能增加CD8+T细胞、CD4+记忆T细胞和循环树突状细胞中炎症分子IFN-γ和IL-2的产生，提示广泛的免疫激活。
iPSC疫苗接种与对照治疗后肿瘤引流淋巴结中CD8+T细胞活化状态及T细胞亚群频率的差异（来源：Stem Cell Reports）
更重要的是，治疗减少了调节性T细胞（Treg）的数量，Treg可以在肿瘤微环境中积聚并抑制免疫反应，而无论是iPSC还是CpG单用都不能做到这一点。该组合还抑制了其他促进肿瘤的免疫细胞，如辅助性T细胞17，这与患者的生存率低有关。
研究小组还从癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库中检测了这些所谓的iPSC癌症特征基因在人类肿瘤中的表达水平，发现不同类型肿瘤的高水平mRNA上调，从68.1%至88.7%不等。这些数据表明iPSC癌症信号基因的过表达在人类实体瘤中很常见，证实了人类癌细胞与iPSC的相似性。
111种iPSC癌症特征基因mRNA在TCGA队列（Z评分>2或Z评分<2）主要类型癌症中的表达分析。（来源：Stem Cell Reports）
由于这种基于iPSC的疫苗同时针对许多癌症抗原，其效果可能更持久，因为肿瘤细胞逃脱疫苗训练的免疫系统识别的方式较少。更重要的是，除了PDAC，这种策略可能也适用于其他与iPSC相似抗原组成的癌症。当然，进一步的研究需要被用来证明iPSC癌症疫苗在预防肿瘤生长或再生长以及消除已形成的肿瘤方面是否安全有效。
最后，值得一提的是，尽管目前预防性癌症疫苗似乎与临床医学不太相关，但在某些情况下，该研究中描述的基于iPSC的癌症疫苗作为临床环境下的未来免疫治疗策略具有显著的优点。首先，为每个患者建立自体iPSC细胞系不是必要的，因为通过灭活MHC Ⅰ和MHC Ⅱ基因和过表达CD47可以产生低免疫原性iPSC，作为潜在临床应用的通用iPSC移植来源。其次，在预防性情况下，iPSC疫苗可用于罹患癌症的高危人群，如Lynch综合征、Li-Fraumeni综合征、遗传性慢性胰腺炎、慢性乙型肝炎感染或BRCA1/2基因的致病性种系突变患者。这些患者一生中发生癌症的可能性更高，因此可能是预防性癌症疫苗的合适人选。第三，iPSC疫苗也可以作为辅助免疫治疗，可在癌症手术或化疗/放疗治疗时提供。该小组先前的研究表明，作为一种佐剂，iPSC疫苗可以抑制小鼠切除部位的黑色素瘤复发，减少转移性肿瘤的负荷。在这些情况下，这项研究中描述的基于iPSC的癌症疫苗的临床开发是有根据和可行的。
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