服用噻嗪类利尿剂 1/5发生低血钠和低血钾
噻嗪类利尿剂是降压“主力军”，但其与电解质紊乱相关。2021年9月，瑞士和奥地利学者发表在《Am J Med》的一项横断面研究更是证实，服用噻嗪类的患者，1/5发生低钠血症和低钾血症，晕厥和跌倒风险也增加。
噻嗪类利尿剂是常用降压药，是动脉高血压治疗的主要手段。已经发现，噻嗪类或噻嗪样利尿剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、氯沙利酮和美托拉宗，与低钠血症和低钾血症相关。此外，噻嗪类药物与低镁血症独立相关。噻嗪相关低钠血症的发生是近年来研究的焦点。
然而，噻嗪类利尿剂导致低钠血症的机制很复杂，尚未完全了解。首先，与未发生低钠血症的服用噻嗪类药物的对照组相比，有噻嗪相关低钠血症病史患者游离水摄入量增加。其次，滤液远端输送减少、药物直接抑制远端小管对NaCl的协同转运，肾脏充分排泄无电解质水的能力受损，以及溶质负荷（尿素）减少，导致排泄游离水的最大能力降低。第三，通过噻嗪类利尿剂的利钠作用，钠和钾的流失明显。鉴于上述作用机制，噻嗪类药物与电解质紊乱相关并不奇怪。
发表在《Am J Med》的该研究，探究了噻嗪类药物使用者低钠血症和低钾血症的患病率和风险因素、药物特异性差异；以及噻嗪类药物与晕厥和跌倒的相关性。
这项横断面分析，纳入了2017年1月1日～2018年12月31日在瑞士多学科急诊科住院的所有患者，并测量了血清钠和钾。分析相关血清电解质和肌酐的数据，对钠代谢紊乱、钾代谢紊乱和急性肾损伤进行分类。进行图表评估以筛查晕厥或跌倒。
共有1604名患者（7.9%）服用了噻嗪类药物。服用噻嗪类药物者急性肾损伤更为常见（22.1% vs 7%，P＜0.0001）。噻嗪类药物相关低钠血症（22.1% vs 9.8%，P＜0.0001）和低钾血症（19% vs 11%，P＜0.0001）也更为常见。
使用噻嗪类药物、年龄较大和女性是低钠血症和低钾血症的独立预测因子。电解质紊乱存在剂量依赖效应，研究药物之间的风险存在差异，氯噻酮风险最高，氢氯噻嗪风险最低。服用噻嗪类利尿剂的患者晕厥和跌倒的次数明显增多。
因此，噻嗪类药物是低钠血症和低钾血症明确的风险因素。这种效应似乎是剂量依赖性的，并且因药物而具有巨大差异。晕厥和跌倒似乎与噻嗪类药物有因果关系。尤其是老年、女性和容易跌倒的患者，使用噻嗪类利尿剂应持谨慎态度。
该项研究对大量急诊患者分析发现，噻嗪类利尿剂的总使用率约为8%。服用噻嗪类药物患者的年龄显著大于未服用噻嗪类患者，且同时服用其他类型降压药更普遍，主要是肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。
服用噻嗪类患者低钠血症患病率较高，超过1/5。低钾血症患病率为19%，与低钠血症接近。此外，研究表明，噻嗪类药物随着剂量增加，低钠血症和低钾血症的可能性也随之增加。
另外，不同噻嗪类药物发生低钠血症和低钾血症的可能性，存在巨大差异，氢氯噻嗪可能性最小，氯噻酮发生可能性最高，低钠血症OR为7.63（95% CI：3.46～16.84），低钾血症OR为22.7（95% CI：9.26～55.79）。急诊时，晕厥和跌倒在服用噻嗪类利尿剂的患者中显著更常见，在多变量回归分析中，即使调整了低钠血症和低钾血症，晕厥和跌倒仍然是独立预测因子。高龄是晕厥和跌倒的独立风险因素（OR 1.03，95% CI：1.03，1.03，P＜0.0001），并且男性是一种保护性倾向。
服用噻嗪类利尿剂导致低钠血症的机制很复杂，尚未完全理解。最近，人们描述了噻嗪相关低钠血症有遗传易感性。低钾血症的部分原因，可能是由于噻嗪类引起明显的钾流失，尽管许多患者同时服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。低钾血症也发现遗传易感因素。
服用噻嗪类患者低钾血症和高钾血症都比较普遍，乍一看有点矛盾。其实，这是因为高钾血症的头号危险因素——慢性肾脏疾病，在该组更为常见。噻嗪类药物低钾血症增加，则是因为其可增加远端小管钠负荷，刺激钾的分泌。
不过需要注意的是，即便氢氯噻嗪类低钠血症和低钾血症的可能性最低，但仍高度相关。
根据噻嗪类利尿剂的作用机制，晕厥和跌倒更常见具有合理性：轻微低血容量可能导致立位性低血压和步态障碍，进而诱发晕厥和跌倒，甚至可能因低钠血症而加重。
对于老人这一特定人群，服用噻嗪类利尿剂时更容易出现电解质紊乱，反过来，也更容易晕厥，并因服用噻嗪类利尿剂而跌倒。因此，结合低钠血症可引起骨质疏松症这一情况，在易受伤害的老年患者群体中，处方噻嗪类药物应更加谨慎。
（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Am J Med. 2021 Sep;134(9):1148-1154.
Risk of Electrolyte Disorders, Syncope, and Falls in Patients Taking Thiazide Diuretics: Results of a Cross-Sectional Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33974908/