Leukemia：白血病细胞分泌外泌体 产生“利于自身生存”的骨髓微环境

急性骨髓性白血病（AML）是一种造血干细胞或祖细胞（ hematopoietic stem or progenitor cells，HSPCs）的分化阻断并无序增殖的恶性疾病，如果不治疗，会迅速导致骨髓（BM）衰竭并最终死亡。即使采用最有效的治疗方法，包括加强化疗和异体造血干细胞（HSC）移植，也只有少数患者能治愈。因此，为了设计更有效的治疗方法并改善临床预后，确定驱动该疾病发病机理的关键分子机制并进行靶向治疗则至关重要。

在白血病发生期间，AML细胞（或其母细胞）逐渐占据并可能改变正常造血干细胞（HSCs）所在的骨髓微环境。新发现的证据表明，白血病细胞在微环境中对造血细胞和非造血细胞群体诱导分子变化。这些变化有助于将正常造血微环境转化为有利于白血病细胞生长并且破坏正常造血功能的“白血病微环境”。通过敲除视黄酸γ受体、视网膜母细胞瘤蛋白RB、Notch信号通路以及miRNA产生的dicer酶对小鼠骨髓微环境的进行体内干扰，会表现出促进异常的骨髓增生。类似地，ß-catenin的激活突变体在成骨细胞中的表达在小鼠中能够诱导白血病。此外，白血病细胞降低了微环境的保留造血干细胞和正常造血活性的能力。然而，白血病细胞调控正常造血微环境的机制很大程度上是未知的。

关于白血病细胞如何改变骨髓（BM）微环境，以促进自身的生长并逃避化疗的机制仍然知之甚少。在这项研究中，研究者提供了证据表明急性骨髓性白血病（AML）通过分泌外泌体将骨髓微环境重建成利于白血病细胞生长和抑制正常造血功能的微环境。移植AML细胞或AML来源的外泌体会增加间充质基质祖细胞，并阻断体内成骨发育和骨形成。利用AML衍生的外泌体处理动物会引发AML细胞的加速生长。相反，通过靶向抑制Rab27a（参与外泌体释放的重要调节因子）来破坏AML细胞中的外泌体分泌，能显着延缓白血病的发展。

AML衍生的外泌体会抵抗治疗并降低预后。对小鼠注射AML衍生的外泌体，3周后注射AML细胞并放疗（左图），外泌体处理后的小鼠外周血中AML细胞能够耐受放疗（中图），并且预后较差（右图，红线）。

在骨髓基质细胞中，AML衍生的外泌体诱导DKK1的表达，由于DKK1是正常造血和成骨的抑制因子，从而会造成成骨细胞损失。相反，在AML移植小鼠中，使用DKK1抑制剂进行白血病治疗，能够延缓AML进展和延长生存期。此外，AML衍生的外泌体诱导骨髓基质细胞中的造血干细胞促进因子（例如CXCL12、KITL和IGF1）的广泛下调，并降低其促进正常造血的功能。总之，本研究揭示了AML发病机理的新特征，揭示了AML细胞通过外泌体的分泌来抑制正常造血功能，产生有利于自己、增强白血病细胞增殖和存活的微环境。

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