【有机】Green Chem.：可见光驱动无金属催化合成全取代吡咯
导读：
近日，巴西坎皮纳斯大学Airton G. Salles,Jr课题组报道了一种可见光驱动无金属催化直接合成全取代吡咯衍生物的策略。其中，二苯甲酮在无溶剂条件下作为光催化剂，从而获得高收率的目标产物。此外，光诱导C-H功能化策略可使产物的结构多样化和复杂化，进一步表明了该策略的合成潜力。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/d1gc02177j）。
（图片来源：Green Chem.）
正文：
可见光介导的光催化策略作为一种强大的合成平台，可实现具有挑战性的化学转化，因此备受化学家的关注。同时，可见光作为一种无毒、无废物的试剂，完全符合绿色化学的发展需求。可见光催化不需要经典光化学中常用的光反应器，通常在温和的室温条件下进行，具有操作简便性。目前，大部分光催化剂主要基于过渡金属配合物。有趣的是，市售的有机小分子在可见光介导的转化中具有独特的反应性和选择性，如光氧化还原催化剂、能量转移光敏剂、光引发剂等，从而使这些分子更具吸引力。此外，可见光介导的过程已成功应用于医药产物和生物相关分子的合成中。其中，吡咯杂环骨架广泛存在于抗肿瘤药、抗病毒药、抗生素中。虽然已有大量合成吡咯化合物的方法，但更加绿色环保的策略仍有待开发。最近，也有文献报道相关光化学合成吡咯的方法，但这些策略常需使用过渡金属光催化、精细的起始原料或高度电离/氧化的条件。近日，Airton G. Salles, Jr课题组报道了一种无溶剂/无金属的多组分反应，通过可见光介导的有机光催化策略，合成了一系列高度官能团化的吡咯衍生物（Scheme 1）。该策略具有如下特点：首先，二苯甲酮是首选的光催化剂，其价格便宜、易于获取并且能够参与光诱导的SET和HAT过程。其次，商业化学原料被用作这种转化的起始底物，其中乙酰丙酸和戊酸是从生物质中分离出来的可再生化学原料，符合绿色化学的需求。最后，该方法涉及光诱导吡咯中间体（含有羧酸氧端）的C-H官能团化，从而使最终产物结构多样化。
（图片来源：Green Chem.）
首先，作者以苄胺1a、乙酰乙酸甲酯2a与乙酸3a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以50 mol%的二苯甲酮为光催化剂，底物于50 W CFL照射下反应72 h，即可获得85%收率的吡咯产物4a。
（图片来源：Green Chem.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，不同取代的苄胺、脂肪胺、苯胺底物均可顺利反应，获得相应的产物4b-4f，收率为80-95%。对于含有缺电子基和烷基取代的苯胺，需反应72 h才能获得高收率的产物（4g-4j）。对于含有富电子的4-甲氧基苯胺，需反应120 h才能获得71%收率的产物4k。上述结果表明，苯胺的电子性质对反应性起着重要作用。其次，使用生物质衍生的乙酰丙酸和戊酸作为底物来代替反应中的乙酸，在标准条件下反应，均可顺利获得为相应的产物（4l-4r）。然而，当使用乙酰丙酮或丙二酸二甲酯作为底物时，未能顺利进行反应。
（图片来源：Green Chem.）
随后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 3）。首先，在无光的条件下进行反应，72 h后未检测到产物的生成，仅观察到苄胺与乙酰乙酸甲酯反应产生的亚胺中间体A，从而表明亚胺中间体A是光驱动过程的实际底物。其次，化合物随反应时间变化曲线图显示，反应10 min后可快速形成亚胺中间体A；随着反应时间的增长，亚胺中间体A逐渐减少，产物4a不断生成，直至96 h后才实现亚胺的完全转化。然而，过长的反应时间导致合成实用性降低，因此作者选择在72h后淬灭反应，同时保持高收率。
（图片来源：Green Chem.）
此外，当使用亚胺中间体A为底物，经氢原子转移（HAT）、自由基均二聚化和消除过程，可形成吡咯中间体B。吡咯中间体B上的甲基也可能通过自由基途径快速进行C-H官能团化，从而获得产物4a（Scheme 4, I）。当在标准向反应体系中加入BHT或TEMPO时，反应完全被抑制，进一步表明反应涉及自由基的机理（Scheme 4, II）。值得注意的是，在该反应中氧气也具有重要的作用。作者假设，氧气可能负责光催化剂的周转并产生超氧自由基阴离子，作为在反应过程中进行氢原子转移或质子转移/电子转移的关键物质。因此，作者向标准反应体系中加入了苯醌作为超氧自由基阴离子清除剂，反应同样被抑制（Scheme 4, III）。
（图片来源：Green Chem.）
基于上述的总结和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，胺和乙酰乙酸甲酯迅速生成亚胺中间体C。在可见光照射下，二苯甲酮发生光激发生成三重态3BP*。其次，3BP*与亚胺中间体C经光诱导氢原子转移（HAT），形成羰基自由基BPH·和亚胺自由基D。同时，自由基BPH·与空气中的氧气之间进行反向氢原子转移，可实现羰基自由基的再生以及超氧自由基阴离子的生成。随后，亚胺自由基D经均二聚化和消除步骤，形成吡咯中间体E。三重态3BP*与吡咯中间体E再次进行氢原子转移，形成吡咯自由基F和羰基自由基BPH·。最后，超氧自由基阴离子与吡咯自由基F经进一步氧化，形成碳阳离子中间体，其再与羧酸发生亲核进攻，从而获得目标产物。
（图片来源：Green Chem.）
总结：巴西坎皮纳斯大学Airton G. Salles, Jr课题组报道了一种可见光驱动无金属催化直接合成全取代吡咯衍生物的策略。该反应在无溶剂条件下使用易得的二苯甲酮作为光催化剂，可作为过渡金属光催化策略的替代方案。同时，该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、操作简单等特点。
论文信息：
Visiblelight-driven metal-free synthesis of highly substituted pyrroles through C–H functionalisation
TheodoraW. von Zuben, Guilherme Cariello Silva and Airton G. Salles, Jr *