《2020年全球结核病报告》特刊：打响耐多药结核病攻坚战
《2020年全球结核病报告》特刊：打响耐多药结核病攻坚战
▎背景
“解决耐药结核病危机,以弥合持续存在的医疗服务缺口。”
“Address the drug-resistant TB crisis to close persistent gaps in care”.
在《2020年度全球肺结核报告》中，联合国秘书长提出了加快实现全球结核病目标所需采取的十大优先行动建议。其中，解决耐药结核病危机赫然在列。耐药结核病造成的疾病负担是全球各个国家和地区和都需给予高度重视的问题。本期特刊着眼2020年全球肺结核报告中对于当前耐药结核病中耐多药结核（MDR-TB）的疾病负担和诊疗现状的介绍进行梳理。
▎耐多药结核病全球流行病学数据
■ 耐多药结核病的疾病负担
2019年，全球已治疗结核患者中有18%（95%CI：9.7%-27%）为耐多药/利福平耐药结核（MDR/RR-TB），即便是新诊断的TB患者中，也有3.3%（95%CI：2.3%-4.3%）为MDR/RR-TB，使得全球MDR/RR-TB患者数量达到了46.5万（范围：40万-53.5万）；其中在RR-TB病例中，高达78%为MDR-TB（图1-3）。仅在2019年，预计就有18.2万患者（范围：11.3万-25万）因MDR/RR-TB死亡。
图1. 新发TB中MDR/RR-TB的比例
图2. 已治疗TB中MDR/RR-TB的比例
图3. 2019年全球MDR/RR-TB流行情况（仅显示病例数超过1000人的国家）
■ 耐多药结核病的流行趋势
全球范围内，新发和已治疗MDR/RR-TB患者数量相对稳定。但在不同国家，耐多药结核的趋势则因当地结核流行情况而呈上升或下降趋势。
▎中国仍然是耐多药结核病高负担国家之一
中国是结核病高负担国家，同时也是耐药/耐多药结核病高负担国家。2019年，中国约有6.5万名MDR/RR-TB患者（发病率为4.5/每10万人口），占全球MDR/RR-TB病例的14%；在RR-TB病例中有74%为MDR-TB。新诊断和已治疗结核病例中，耐药患者比例分别高达7.1%（5.6%-8.7%）和23%（23%-24%）。由于MDR-TB传染性强，治疗成功率相对较低，其及时检测、诊断和治疗对我国国民健康的重要性不言而喻。
▎耐药结核病的检测
《遏制结核病战略》呼吁普及药敏试验（DST）。2019年，新发TB和已治疗TB病例中一线药物的DST覆盖率已经分别达到了59%和80%；61％的细菌学确诊的结核患者接受了利福平耐药性测试；全球共检测及知会近21万例MDR/RR-TB病例（图4），较2018年增加了10%。中国、安哥拉、印度等高MDR-TB负担国家的耐药TB病例的检测和治疗纳入情况增长尤为迅速。
然而，在全球46.5万MDR/RR-TB患者中，仍有56%未被发现。要填补这个巨大的缺口，要求整体TB检测的改善、提高细菌学确诊的TB比例和扩大诊断性DST的覆盖面。实验室检测能力和WHO推荐的快速诊断试验的广泛应用都需要有进一步的提高。
图4. 2009-2019全球MDR/RR-TB病例检测（蓝）和治疗纳入情况（红）
（与2019估计的MDR/RR-TB患者数量相比，黑色为不确定区间）
经DST检测，在二线治疗药物方面，2019年已知的MDR/TB患者中，71%接受了对氟喹诺酮耐药的检测（图5），较2018年的65%增长6%。
图5. 2019年MDR/RR-TB病例对氟喹诺酮的耐药检测情况
▎耐多药结核病的治疗
■ 治疗纳入率
所有类型的耐药结核病患者都需要使用二线方案治疗，不仅疗程更长，且药物费用更高、毒性更大。2019年，全球近50万MDR/RR-TB患者中只有38%（177,099例）启动二线耐多药结核病治疗。虽然这一数据是2009年的六倍，但2018-19年接受耐多药结核治疗的患者为333,304例，仅为联合国结核病高级别会议中设定的2018-2022年五年全球目标的22%。这个巨大的治疗缺口中，10个国家“贡献”了77%，其中中国和印度共占41%。要想大幅提升全球的治疗覆盖面，就必须加强这些国家中MDR/RR-TB的诊断和治疗，特别是我国和印度等人口大国。
在全球80个国家和地区，有12,960名MDR-TB及氟喹诺酮耐药结核患者接受了治疗，接受治疗的耐药结核患者远远少于确诊患者的数量。
■ 治疗结局
根据2017年的数据，MDR/RR-TB患者中57%成功完成治疗（即治愈或完成治疗）。其余患者中7%治疗失败，15%死亡，16%随访脱落（其余5%患者无治疗结局信息）（图6）。
图6. 2017年开始接受治疗的MDR/RR-TB的患者结局（WHO成员国范围和全球范围）
在30个高MDR-TB负担国家中，8个国家的治疗成功率超过了75%。中国的随访脱落率为29%，是失访率最高的两个国家之一（另一个为菲律宾，33%）。
全球范围内，耐药结核的治疗成功率仍然非常低。但随着基于最新证据设计的更有效的MDR-TB治疗方案应用得越来越广泛，以及以患者为中心的关爱模式的推广，这种情况预计将得到改善。截至2019年底，89个国家（主要在非洲和亚洲）报告使用了短疗程MDR-TB治疗方案，86个国家使用了全口服长疗程方案。到2019年底，109个国家报告引进或开始使用贝达喹啉（图7）。印度、南非、俄罗斯联邦和乌克兰四国接受贝达喹林治疗的患者数量占全球的68%。
图7. 截止2019年底全球应用贝达喹啉治疗MDR/XDR-TB患者的国家
▎结核病治疗花费
据估计，2019年治疗MDR-TB的单位成本中位数为5659美元（89个国家），低于2018年的6400美元。这可能反映出MDR-TB的治疗向新方案的转换以及护理模式向不依赖住院治疗方向的转变。MDR-TB的人均治疗费用与人均国内生产总值呈正相关。
对于80%的耐药结核病患者及其家庭而言，结核病的相关支出达到了灾难性支出水平（定义为年收入的20%或以上），范围为67%-100%（图8）。因病致贫问题威胁着绝大部分耐药结核病患者。TB患者中，国际贫困线以下的人口比例在治疗期间从9%增加到了25%。
图8. 2015年以来TB患者及其家庭面临灾难性支出
（中心数字为17个全国调查的汇总结果，范围为17个国家的最小值和最大值）
▎防治耐多药结核的创新手段
为终结TB的流行，全世界都需要可负担和可及的快速床旁检测来诊断TB并检测耐药性；我们还需要疗程更短、更安全和更有效的治疗方案（包括药物敏感性TB和耐药性TB）；需要有在暴露前后以及在各年龄段、各地区都有效的疫苗；需要能够应对其他决定因素（如贫困、营养不良、HIV感染、吸烟和糖尿病）的创新性策略。
■ 新耐药检测手段
在耐药检测上，一些有前景的方法包括检测异烟肼和二线耐药的几种基于检测盒的技术；DST微量肉汤稀释法；使用抗结核药物临界浓度来进行DST的技术；直接利用痰液标本进行耐药TB检测的靶向下一代测序（NGS）技术等。
DST微量肉汤稀释法在降低表型DST的成本上很有前景，可同时检测多种药物的敏感性，从而进行个体化治疗。
DNA测序可以提供多个基因区域的耐药突变的详细信息。如Next Gen-RDST试验可以检测到至少7种药物耐药相关的突变，而Deeplex-MycTB试验可以检测到至少13种药物耐药相关基因区的突变。
■ 新药和新方案
当前共有22种抗TB新药处于I期、II期或III期研究阶段，其中包括13个新化合物：BTZ-043、delpazolid、GSK-3036656、macozinone、OPC-167832等（图9）。贝达喹啉和delamanid已经到得到了加速审批。还有一些已批准的抗菌药物正在进行进一步试验。靶向宿主的治疗也正在研究中。
图9. 全球抗结核病新药和新方案临床研发管线（2020年8月）
以贝达喹啉为例，2018年和2019年，WHO TB（耐药性TB治疗）综合指南在更新时分析了接受含贝达喹啉方案治疗的患者的其他数据；并建议将贝达喹啉作为优选药物之一（A组），用于9-12个月的全口服长期方案，以治疗MDR/RR-TB。同时，包含贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺的6个月全口服方案被推荐在操作研究条件下治疗氟喹诺酮耐药的MDR-TB患者。贝达喹啉治疗儿童MDR-TB患者的研究正在菲律宾、俄罗斯和南非开展。
另外， 当前正在开展的一项III期试验研究了贝达喹啉作为MDR-TB短期治疗方案（6个月和9个月疗程）的一部分，与WHO推荐的最新标准抗结核治疗方案（9-12个月疗程）相比，用于治疗MDR-TB患者的安全性和疗效。
总结
参考文献：
World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2020.; 2020. https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
MED-INF-CN-0350 Approved Date 2020-10-29
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