案例分享：肺癌患者遇到EGFR不常规突变怎么办？

肺腺癌中有约40%的患者会出现EGFR的突变，其中90%多的患者突变的形式为常见的19外显子缺失及L858R突变。针对常见突变，目前有众多可用药物：易瑞沙、凯美纳、特罗凯、泰瑞莎、吉泰瑞。然而针对一些不常见的突变如18和20外显子的S768I、G719C的肺癌患者该选择何种靶向药呢？今天小编展示一篇同时具有罕见EGFR突变及KRAS突变的肺腺癌患者使用阿法替尼临床显效的案例。

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病情简介

患者74岁男性，无吸烟史，在2011年4月诊断为肺腺癌，临床分期IIA（cT2aN1M0）。在手术过程中发现了胸水，遂制定了挽救治疗方案：5周期的卡铂+贝伐单抗+S-1治疗，二线使用培美曲赛。但随后患者出现了腰椎的骨折，PET-CT显示是由于肺癌骨转移导致的病理性骨折。同时伴有血清CEA急剧增高。提示病情进展。

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基因检测发现EGFR和KRAS双突变及罕见突变

既往流行病学显示，不吸烟的非小细胞肺癌患者发生EGFR突变的概率会更大，因此考虑到该患者的无吸烟个人史，医生在那个年代就积极采用了基因检测，结果发现EGFR 突变（18外显子的G719C突变及20外显子的S768I突变 ）以及KRAS突变（E49K），突变丰度分别为15.7%、19.5%、6.6%（图1）。

图1

突变的发现是治疗很好的转机，但是这三个突变都不是临床常见的突变，该用哪种TKI药物呢？临床医生查阅了相关的研究文献，临床前研究显示，对于EGFR的不同类型的突变，二代的阿法替尼抑制罕见突变的肿瘤细胞生长的药物浓度即IC50值是明显最小的，呈现出比其他TKI更好的药物敏感性。

医生在治疗之后也进行了自己的相关试验验证，检测了表达L858R 或S768I罕见突变的Ba/F3细胞系对不同TKI药物的敏感性，IC50值上仍表现出阿法替尼较其他TKI的高敏性。

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阿法替尼显效

基于研究理论，患者三线接受了阿法替尼 40mg 每天一次的口服用药，在服用1月后，CEA水平从254.5 下降到 104.1 ng/ml。但由于出现了2级皮肤毒性，阿法替尼剂量在36天的时候从40mg降到30mg，在接受治疗11个月后患者PET-CT显示骨转移的代谢值明显下降。到文章发表患者使用20mg/天超过12个月了，CEA水平明显减低维持在5ng/ml的水平。

治疗前

治疗后

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总结讨论

该案例比较特殊，一是出现了EGFR/KRAS的双突变，二是两个突变都是罕见类型的突变。一般情况下，在肺癌中，EGFR突变与KRAS突变相互独立。同时出现并不常见。KRAS常见的突变为G12\G13位点的突变，但针对该突变目前无好的药物，也是肺癌治疗的难题，其目前较为明确的理论就是KRAS突变是EGFR TKI预后不好的指标。但在该研究中，医生更多地采用EGFR-TKI的药物用药，基于KRAS位点的难为性，同时也是基于之前一篇报道显示在双突变中，KRAS的突变往往不是驱动肿瘤形成的主导突变，因此该患者仍然表现良好的治疗效果。阿法替尼在EGFR罕见突变上表现出独特的敏感性提示临床遇到EGFR罕见突变时优先考虑二代TKI。

小编有话说

阿法替尼作为二代TKI，相较一代，有两大特点：为EGFR不可逆抑制剂，同时是EGFR和HER2的广泛抑制剂，因此作用强度及范围更大。目前有两大适应症：EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌；之前治疗过的转移的肺鳞癌。基于以上特性及LUX-LUNG1、4的研究，临床上部分患者会在一代TKI效果不明显时更换2992，也延缓出一定的缓解期，但可惜的是，对T790M突变阿法替尼并没有表现出敏感性。但以文中也提及了阿法替尼的另一重要价值，即对罕见EGFR突变的覆盖性，如对于G719X, L861G及 S768I这三种罕见突变阿法替尼有明确的临床疗效。不过阿法替尼的毒性也比其他TKI大一些，因此毒性产生时适度的减量也未尝不可。

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参考：

Case report: Durable response to afatinib in a patient with lung cancerharboring two uncommon mutations of EGFR and a KRAS mutation。

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