肿瘤患者新希望：不可忽视的免疫治疗长期生存改善
免疫治疗目前被逐步应用于临床肿瘤治疗中，各中使用限度及疗效也参差不齐。8月3日举办的CTONG会议上来自广东省人民医院的周清主任就目前免疫治疗现状进行了总结，提出了免疫治疗的三大希望及四大困惑。
首先，在众多的临床试验及实际应用中我们切实看到了免疫治疗给肿瘤患者带来的生存希望。
希望一：免疫治疗的长期生存改善
在下面两张图中，展示的是肿瘤患者接受免疫治疗的生存图，横轴是时间，纵轴是患者的整体生存情况（PFS、OS）。可以看到，随着时间的发展，能够存活或病情不进展的患者越来越少（曲线呈下降趋势。此图是通过统计学方法获得的，大家简单理解即可），这与实际情况吻合。但是令人惊喜的是，接受免疫治疗的患者曲线在下降到一定程度后会出现平稳的直线趋势，不再下降或下降幅度极缓，意味着该节点后的患者朋友们几乎不再有人或有很少的人出现死亡或疾病进展，进入到长期受益的安全状态。也就是周主任提及的免疫治疗的长尾巴趋势。我们治疗的患者中也确实看到使用半年以上长期有效的肺癌结直肠癌患者朋友们。
肺癌方面，今年ASCO也报道了Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌的3年总生存率，初治患者达到26.4%，复治患者达到19%。这与opdivo治疗晚期NSCLC的CA209-003的长期试验结果相似，5年总生存率是16%。
另外，大数据说话，在汇总了25个RCT临床试验共20013例患者的META分析中显示，无论PFS还是OS，免疫治疗都比传统治疗明确延长（左右的上面两图），而靶向治疗能改善PFS但无法改善总生存情况（左右的下面两图）。具体可参考：Milestone Analyses of Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy, and Conventional Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer Trials: A Meta-analysis.
免疫治疗需要一直使用吗？答案是NO。在opdivo的五年随访的CA209-003研究中，75%的活过5年的患者在最多接受2年的免疫治疗后，未接受任何治疗，疗效维持到第五年还在持续。
希望2：活得更好
这一点主要体现在免疫治疗的低毒副反应及改善患者生活质量上。汇总各大试验可以明显看出，keytruda与opdivo相比标准的放化，毒副反应发生风险降低12%，重度(3-4级)的毒副反应下降更是明显，降低61%。这对经受过放化治疗体质弱一点的患者来说确实是一剂温和的良药。
希望3：寻找到免疫治疗的生物标记物（biomarker）
通过寻找到精准的biomarker，我们可以据此筛选出适合接受免疫治疗的患者，从而达到免疫用药的精准治疗。
首先被采用的marker是PDL1，肿瘤组织中PDL1蛋白的表达来提示免疫治疗预后。但是需要当下组织，适用性减低。
其次，基于基因检测的肿瘤MSI-H（高度微卫星不稳定）的筛查。如果真是此类患者，有效率至少在30%以上，值得膜拜。
周清主任总结的免疫治疗的三大希望指明了免疫治疗的前景，也希望在实际临床中免疫治疗能整体改善肿瘤患者的生存情况。
困惑
但同时，不能否认的是，免疫治疗在应用中仍然存在很多的未解之谜。
通过更多的marker去精准筛选免疫治疗的合适人群。
如当下被很多试验验证的肿瘤突变负荷TMB。
除此，目前特殊基因导向免疫治疗疗效预测也初见端倪：
吴一龙教授发表文章显示TP53突变、KRAS突变的肺癌患者PD1疗效更好。。。
2017ASCO文章中显示STK11突变可引起免疫逃逸，KRAS/STK11共同突变的情况免疫疗效不好。。。
EGFR、ALK基因突变的患者免疫治疗疗效没有那么好。。。
POLE基因突变患者免疫治疗的有效率更高。。。
MDM2扩增的患者不适合免疫治疗。。。
扩展使用免疫的人群
目前免疫治疗已不再局限在后线无药可用的肿瘤患者，用在更前线甚至初治甚至新辅助治疗的试验比比皆是，也都得到了不错的结果。但在初治中能够单药适用的人群很少，比如初治肺癌适合免疫治疗的患者只有27%，如何扩大使用范围，其中一个很好的解决途径就是联合治疗。
联合的方法很多：
免疫联合化疗，已获FDA批准。。。
免疫联合免疫，经典的nivoluamb±Ipilimumab
免疫联合放疗，这个梗很长。。。
免疫联合9291，因间质肺炎的不良反应太大而流产。。。
免疫联合ALK二代，吸取教训调整剂量方案后目前再出发。。。
小编我还总结过免疫联合贝伐、免疫联合乐伐替尼、阿昔替尼、卡博替尼呢。。。
如何选择免疫治疗的时机
撇开经济因素，众多的数据都提示免疫治疗确实应该在更早期使用，患者获益会更大。首先，研究发现初治的患者中PDL1的表达阳性率更高。
其次，今年ASCO中肺癌的两大试验keynote024及OAK试验的长期生存分析显示，使用免疫治疗的患者不仅在自身使用时耐药时间PFS有提升，对后期使用其他治疗后进展PFS2及总生存OS都有影响。无独有偶的情况提示免疫治疗对患者整体治疗的获益影响，更提示我们不应担心免疫耐药后无药可用，而应积极调整免疫与传统放化的顺序。
在国外，nivolumab用于IB-IIIA的新辅助治疗已经开展了，结果阳性。用于术后辅助的III期临床也已在进行中。
免疫现状，希望与困惑并存。秉执希望，砥砺前行。希望更多的患者能从新的治疗模式中获益。