基于篮子理论指导下的疑难肿瘤诊治之 ——胆道肿瘤诊疗若干问题

文章来源：上海长征医院肿瘤科凌妍医生

分享点评：臧远胜教授，上海长征医院肿瘤科主任

胆道肿瘤（BTCs）指的是原发于胆道系统的一类肿瘤，包括肝内胆管癌（iCC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），而肝外胆管癌又根据部位分，上段胆管癌又叫肝门部胆管癌（ICC），也称Klatskin瘤，占50-70%；远端胆管癌指的是胆囊管开口以下的胆管癌（包括壶腹癌）。

胆道肿瘤是一类少见的高度恶性的肿瘤，其发病率位于消化道肿瘤的第6位，局部晚期和转移性病变预后极差，中位生存期不到1年，其中以胆囊癌的预后最差。

问题一

胆道肿瘤如何诊断？

胆道肿瘤由于其位置较深，症状复杂多变，缺乏早期诊断、早期筛选的特异性标志物，国内外尚无统一的BTC诊断标准，其诊断依赖于临床表现、影像学检查、实验室检查和病理学检查的综合判断。影像学检查是目前术前诊断BTC最有价值的方法，有助于BTC的定位、定性诊断及肿瘤分期。

影像学检查有各自的特点和优势。

• B超：最为简便、无创的检查方法，为怀疑BTCs患者的首选筛查方法。

• CT：能更好的显示病灶及周围组织的情况，了解区域淋巴结转移情况，帮助进一步的定性、分期和评估手术可切除性。

• MRI/MRCP：在几种常用无创检查中，在胆道重建上最有优势的就是MRCP，MRCP能够完整的显示肝内外胆道树。并且MRI在软组织中的分辨率要优于CT，是无创检查中最优选择。

• ERCP/PTC：都是有创操作，在术前诊断中不常规推荐。ERCP对显示梗阻以下的部位更好，而PTC则是梗阻部位以上的部位更好，两者互为补充。

• PET-CT：对肿块型诊断灵敏度较高，对浸润型灵敏度较低。显示肿瘤侵袭范围及转移灶，对肿瘤的可切除性判断价值没有优势。

当然肿瘤诊断最终还是需要依赖病理，但是胆道肿瘤因为其位置深、解剖复杂、空间狭小，病理取材相当困难。胆道刷检和胆汁脱落细胞检查需要反复进行，阳性率仍不高。并且肝脏活检穿刺具有一定的针道种植转移的风险，因此高度怀疑ICC的患者往往不推荐术前活检，可以直接行根治性手术切除。近年来一种新的介入手段Spyglass系统逐渐普及，相比传统的ERCP检查，具有更为纤细和小巧的探头和活检钳，可以进入细小胆管，在直视下取活检，显著提高病灶活检的准确率和阳性率。

问题二

肝门部胆管癌的分型分期系统？

肝门部胆管癌是所有胆管癌中较常见的一种类型，手术是其首选的治疗方法，由于肝门部解剖结构复杂，毗邻的结构多，手术难度大，因此术前对肿瘤的可切除性评判显得更为重要。因此目前国际上有多种分型分期方式，最经典的就是Bismuth-Corlette分型，还有AJCC提出的TNM分型，近年来还有美国斯隆凯瑟琳中心提出的MSKCC分型和国际胆管癌协会的ICG分型。

• Bismuth-Corlette分型是应用最早最广泛的分型方式，是一种解剖分型，强调对胆管受累范围和程度的评估，没有考虑到周围结构的浸润影响。这种分型对肿瘤分期和预后均无提示作用。但是是指导手术术式的最重要分型系统。

• MSKCC根据肿瘤累及胆管范围、门静脉侵犯和合并肝叶萎缩3个主要因素进行分期，在判断可切除性或预后方面均优于 Bismuth 分型，但未体现肝动脉侵犯、淋巴结转移和远处转移等要素。

• AJCC的TNM分期就是我们所熟悉的依据肿瘤、淋巴侵犯及远处转移的分期系统，与生存率相关密切，但是需要依赖术后病理，适用于术后随访。

至目前为止还没有一个分期能很精准的反应肝储备功能。

问题三

胆道梗阻引流问题

胆管癌最常见的症状就是黄疸、腹痛、上腹不适，很多患者还会因为胆道引流不畅术前并发化脓性胆管炎，感染经久难治。因此胆道引流不畅不仅会影响围手术期患者的一般情况和肝功能储备，也是影响晚期不可切除患者生存质量的主要问题。那么有两个问题是临床上面临的。

1.术前减黄该不该做？如何做？

目前术前减黄手术必要性尚存在争议。由于肝门部胆管癌II型以上均需要联合肝叶切除，那么剩余肝叶的功能就十分重要，术前减黄能够提高肝再生能力和改善肝脏功能，提高患者的一般状况，增加手术耐受性。但是随着术前减黄（PBD）的开展，也发现了它的弊端，术前减黄未获得预期的益处，反而增加了术后感染和病死率，增加局部组织的粘连增加手术难度，并且经皮穿刺引流可能会引起肿瘤种植播散，因此术前减黄需要综合考虑。胆道下段的梗阻外科较易处理，故壶腹部及下段梗阻的患者应尽早手术，不常规推荐PBD。然而对需要进行肝脏联合切除的患者，尤其是右半肝切除及扩大切除的患者，PBD是有获益的。

至于减黄方式的选择，明确术前减黄目的，不仅要有效解除黄疸，并且要提高手术的成功率和耐受力。胆道引流分为内引流和外引流，内引流常用的方式有手术和介入内镜方式，手术方式减黄在术前不适用，支架置入也分为塑料和金属支架两种，外引流包括经皮穿刺引流和鼻胆管引流术。内引流的缺点是放置支架增加局部组织粘连，手术往往很难分离取出，因此不推荐使用。而外引流PTBD的缺点是引流管容易脱落，引发电解质紊乱，以及有一定程度的种植播散风险。而ENBD的缺点是有胆道逆行感染的风险，炎症反应发生率高。目前认为肝门部梗阻更适合PTBD，而下段梗阻更适合使用ENBD。

2.姑息性减黄该如何选择？

姑息减黄的目标与术前减黄不同，主要就是解除胆道梗阻，提高生存质量。目前在治疗晚期梗阻时比较合适的方式就是金属支架置入，因为内引流比外引流更好，避免电解质紊乱，肝肠循环障碍等并发症，金属支架平均使用时间9个月，如果患者预期生命超过3个月首选金属支架，一旦置入后易与肿瘤粘连难以取出。

问题四

术后辅助化疗该不该做？如何做？

2018年的NCCN指南推荐术后推荐辅助放化疗，尤其是淋巴清扫阳性的这部分患者。术后辅助以氟尿嘧啶类为基础的放化疗方案或氟尿嘧啶/吉西他滨类化疗方案为主，证据级别均为2A类。

• BILCAP研究：就在刚刚过去的2019年，才刚刚有了佐证。Lanct Oncology发表的BILCAP研究就是辅助化疗中唯一一个成功的III期临床研究，卡培他滨单药vs.观察组，有总生存期（OS：53m vs 36m）和无复发生存期（RFS：25.9m vs 17.4m）的获益，达到了研究终点[1]。

• PRODIGE 12-ACCORD 18研究：而2019年发表的另一项III期研究结果GEMOX方案vs观察组，均未取得无复发生存期和总生存期的获益。

目前为止，只有卡培他滨单药用于术后辅助治疗获得了III期临床研究的支持，且治疗方便，不良反应较小，医从性较好[2]。

问题五

胆道肿瘤晚期化疗方案

• ABC-02研究：吉西他滨是胆管癌和胰腺癌的主要用药，那么双药是否好于单药？胆管癌最为经典的研究就是ABC-02研究，是目前样本量最大的临床研究，对比的GC方案vs吉西他滨单药，双药的疾病控制率为81%，单药72%，PFS时间8m vs 5m，OS时间11.7m  vs  8.1m。取得了阳性结果，因此GC方案近十年来是胆道肿瘤的首选方案[3]。

• FUGA-BT研究：2019年一项日本的III期临床研究，GC方案vs GS方案的非劣效性研究中，OS 13.4m vs 15.1m，PFS 6.8m vs 5.8m。研究限制在于只纳入了日本患者。而且AV（壶腹癌）更适合GC方案。GS很有可能成为下一个指南推荐的一线方案，且毒性低，无需水化，减少输液量，可以作为一般情况较差患者的新选择[4, 5]。

• BINGO研究：南韩开展的III期临床研究对比了GEMOX vs GEMOX联合Erlotinib，GEMOX一线治疗胆管癌ORR为15.8%，中位OS时间9.5个月，PFS时间4.2个月，而GEMOX联合厄洛替尼只有PFS的延长而没有OS的差异。并且在EGFR突变以及KRAS突变的这一部分人群中的ORR率也不高[6]。

• GEMOX vs XELOX研究：南韩团队再次开展III期临床研究中对比了GEMOX vs XELOX在晚期一线化疗中的疗效：

  6个月无进展生存率：44.6% vs 46.7%

  中位无进展生存期：5.3个月 vs 5.8个月

  中位总生存期：约11个月[7]

• PILOT研究：白蛋白紫杉醇在胆管癌中有两个二期单臂临床研究。首先双药白蛋白紫杉醇联合吉西他滨未取得6个月PFS率的临床终点，ORR率为30%，中位PFS时间7.7个月，中位OS时间为12.4个月[5]。而在三药联合方案中，白蛋白紫杉醇、吉西他滨、顺铂治疗获得了初步成功，mPFS达到终点。但是三药联合最主要的问题是毒性和耐受性，中位耐受治疗周期为6个月，3级以上AE占33%，三期随机对照研究是必要的[8]。

胆道肿瘤一线化疗方案仍是以吉西他滨和氟尿嘧啶为基础的化疗。标准一线治疗为GC方案。并且GS方案非劣效于GC方案，可推荐GS方案作为晚期BTC患者的一线标准治疗方法，。一线方案还可以选择GEMOX/XELOX/白蛋白紫杉醇+GC的三药方案。

而目前二线治疗尚无标准方案，瑞格菲尼、阿帕替尼、mFOLFOX方案等研究正在开展。但是二线治疗的研究进展缓慢，临床研究开展难度较大，大部分的患者难以耐受二线治疗。尽管如此，BTCs在化疗时代想难以取得突破性进展。

问题六

胆道肿瘤的靶向治疗进展

近年随着大规模胆道肿瘤基因图谱的完成，几种可供选择的靶向药物均已进入临床试验，取得了令人鼓舞的结果。

胆管癌的精准治疗有两种，一种是针对胆管癌驱动基因IDH1和FGFR2的靶向治疗，另一种通过篮子试验筛选的基因靶向治疗，如BRAF、ERBBB2、BRCA1/2等。

• 不同胆道肿瘤的基因图谱各不相同：ICC主要存在IDH1/2,FGFR等基因异常；ECC主要为APC、GNAS、PRKACA等基因突变；GBC主要有HER2、PTEN、EGFR等突变。三者共有的突变有P53、BRCA等

• 2019年的一项系统分析发现 BTC根据起源不同部位，基因表达具有排他性。

• 针对ICC2018年ASCO公布了一项研究，分别纳入了美国和中国ICC患者石蜡切片进行全基因图谱分析，发现中国患者中PT53突变更显著，而美国患者中高发CDNK2A/B突变。与美国患者相比，中国患者存在更频繁的DNA修复基因的异常，包括BRCA2/ATR/P53，而TMB在中国和美国人中分别是10.4 vs 5.5mut/Mb。是否提示中国ICC患者可能对PARP抑制剂更为敏感，并且适用免疫治疗的人群更多。

近年来已经完成的小样本研究主要集中在EGFR，VEGFR，MEK1/2等靶点中，但是中位生存期很难超过10个月，联合化疗方案有一定提高但是疗效也十分有限。与肝癌不同的是抗VEGFR靶点也不可行，但是山穷水复疑无路之时，针对FGFR和IDH靶向药物的出现，无疑是柳暗花明又一村，使胆道肿瘤迈入精准治疗时代。

FGFR

FGFR信号通路主要参与了内皮细胞增殖和肿瘤新血管生成，与血管内皮生长因子（VEGF）信号具有互补和协同效应。FGFR的致癌突变，包括扩增、点突变、融合突变等，而融合突变中血液系统肿瘤（如淋巴瘤）主要是N端融合突变，而膀胱癌、胆管癌等实体肿瘤中为C端融合突变。FGFR分为4个亚型，ICC中出现融合突变的主要是FGFR2，而ICC中存在11-45%的FGFR突变，以年轻女性患者多见，并且与疾病惰性和预后良好有关。最常见的融合基因是与PPHLN1和BICC1的融合。目前FGFR的抑制剂对融合突变的应答率都是最高的[9]。

FGFR2突变的耐药机制也与其他TKI类似，包括旁路激活、二次突变和瘤内压力进化筛选。

BGJ398

BGJ398的抑制靶点是FGFR2，在接受BGJ398治疗的胆管癌患者中，治疗的中位时间为4.7个月，大多数的患者（62.3%）在治疗期间需要进行剂量调整，接近70.5%停药是因为不良事件。ORR为14.8%，在FGFR2融合突变患者中疾病控制率为83%，中位DCR时间为7.5个月。

Pemigatinib

FIGHT-202研究：Pemigatini是针对FGFR1/2/3的口服小分子抑制剂。2018 ESMO上公布了Ⅱ期临床研究——FIGHT-202的最新数据。研究分为三个队列队列A（FGFR2基因融合、易位，47例患者），队列B（其他FGF / FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF / FGFR遗传改变，18例患者）。队列A的疗效最显著，mOS达到21.1m，并且ORR为35.5%，DCR为82%。FGFR靶点抑制剂在化疗失败后的肝内胆管癌患者中显示出来了良好的疾病控制率，但是由于抑制FGFR1会影响钙磷代谢，FGFR抑制剂最主要的不良反应就是高磷血症和组织钙化。其他的常见不良反应包括腹泻、疲劳、脱发等。

IDH1/2

异柠檬酸脱氢酶IDH1/2，分别是胞浆和线粒体的代谢酶。IDH基因突变最早是在脑胶质瘤中发现，是脑胶质瘤的主要驱动基因，已被应用于脑胶质瘤早期诊断和预后评价。IDH1/2是三羧酸循环中的关键酶，可以催化α酮戊二酸形成，使NADPH减少，突变的代谢类似物2HG可以竞争性抑制一个或多个双加氧酶，但需要在α酮戊二酸配合下，从而削弱依赖αKG的组蛋白和DNA去甲基化酶的功能。

AG-120

ClarIDHy研究：AG120是IDH1的抑制剂，研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性，客观缓解率（ORR）。结果表明中位PFS3.8个月，12个月的PFS率有21.8%。1年以后，接受AG-120治疗的患者还有21.9%的比例存活。

一项研究发现IDH1/2突变会导致基因同源重组缺陷，因而使用PARP抑制剂治疗有效。IDH1/2突变体产生的致癌化合物D-2-HG抑制了参与DNA同源重组修复的酶KDM4A/B, ALKBH, ATM, 所以携带IDH1/2突变的癌细胞就有了DNA同源重组修复缺陷[10]。因此存在IDH突变的患者中使用奥拉帕利有良好的效果。

ERBB2

ERBB2扩增见于部分胆囊癌患者，过表达率约16%。篮子试验Mypathway研究中纳入了9例胆囊癌和7例胆管癌中，使用HER2抑制剂有30%左右的ORR率。临床观察发现GBC似乎是HER2单靶的理想人群，而胆管癌则需要HER2双靶才观察到疗效。

ERBB2是胆囊癌可选择的有效靶点，上海交通大学的一项研究表明ERBB2/ERBB3突变这部分病人预后较差，并且ERBB2通过促进PI3K/Akt信号通路上调PD-L1表达，而Atezolizumab单抗可以增加HER2抑制剂的疗效，两者有相互协同效应[11]。那么在胃癌的患者中也有类似发现，存在HER2突变的这一类患者是否考虑联合免疫治疗效果更好。

DDR基因

BTCs也存在一部分患者有DDR基因突变，包括BRCA1/2、ATM、PMS等。

1. DDR基因缺陷可以作为BTC含铂方案化疗的预测标志物，

2.一项小样本的临床研究发现BRCA1/2胚系截短突变的患者使用奥拉帕利有效率高，而体细胞突变效果有限。提示BTCS中BRCA突变有进一步细分的可能。

BRAF V600E突变

ROAR篮子试验纳入了胆道肿瘤中BRAF V600E突变患者，在一线治疗后进展，使用达拉非尼和曲美替尼，ORR率为36%，也是继黑色素瘤、肺癌、甲状腺未分化癌后疗效较好的一类肿瘤，有良好的安全性和应用前景。

问题七

胆道肿瘤的免疫治疗进展

Pembrolizumab

Keynote028研究：PD-L1>1%患者治疗标准治疗失败后的胆管癌，12个月的PFS为13%，OS为20.8%。

Keynote158研究：不考虑PD-L1表达治疗标准治疗失败后的胆管癌，12个月的PFS为5.2%，OS为32.7%。

Pembrolizumab显示出了一定的效果，但有效率不高，r且与PD-L1表达无关。

Nivolumab

单药二线：ORR率只有个位数3%，DCR为37%，中位OS只有3.2个月。

联合一线：ORR率为40%，DCR为97%，中位OS时间为15.4个月，总体上并未明显优于GC方案。

免疫联合治疗拨云见日

与肝癌中不同仑伐替尼单药并未在胆管癌的治疗中体现出大的优势，在二线公布的数据中，治疗有效率为12%，中位无进展生存率为3.2个月，中位中生存时间为7.4个月，数据并未好于其他的多靶点TKI。但是与免疫抑制剂联用，让仑伐替尼如虎添翼，为多个难治性肿瘤带来新的突破。

在一项多中心、回顾性、真实世界研究中，仑伐替尼联合PD-1抑制剂（Pembrolizumab/Opdivo）在多线治疗进展后的BTCs患者中ORR达到30.8%，mPFS为5个月，mOS为11个月，而两种PD-1抑制剂疗效相当。特别是在分层分析中发现，PD-L1阳性率、TMB高低均与疗效呈正相关，1.TMB≧12和PD-L1＞5%有更好的治疗反应和更长的PFS时间。亟待前瞻性的随机对照研究结果进一步证实。

臧远胜主任点评：

胆道肿瘤发病率虽不高，但其恶性程度极高，五年生存率很低，目前手术仍是其主要治疗手段。胆道肿瘤的内科治疗进展缓慢，化疗仍是以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的方案，虽然GS方案和白蛋白结合紫杉醇未来可能跻身一线治疗，但是总生存率方面仍未有大的突破。近年来，随着二代测序技术的成熟和普及，胆道肿瘤的基因图谱也愈渐明朗。多个研究提示肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆囊癌的分子分型存在显著差异，从分子分型的角度来说已经不能把三者混为一谈。因此，在未来胆道肿瘤的临床研究设计中研究对象细分将是大势所趋。另一方面，欧美国家与我国相比，无论是从胆道肿瘤的病因学还是基因图谱变异上都有较大差异，因此我国胆道疾病是具有一定的“中国特色”。中国有条件并且也急需开展我们自己的临床研究，公布中国人群的胆道肿瘤临床数据。靶向治疗方面，胆道肿瘤并非无靶点可用，在ICC中FGFR2和IDH1/2两大靶点都已初现峥嵘，并且DDR基因变异和HER2过表达的泛瘤种治疗也值得进一步深挖思考。因此胆道肿瘤很有可能成为肝、胆、胰中首个摘掉帽子的“癌王”。而免疫治疗方面，虽然单药并未带来获益，但是免疫抑制剂联合仑伐替尼依旧表现抢眼，大幅提升了胆道肿瘤的二线数据，再次印证了免疫治疗的立体性和全面性。免疫治疗预计将成为未来胆道肿瘤治疗的重要组成部分。

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