牛！有效率60%！小细胞肺癌新药Lurbinectedin创二线疗效之最！
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在肺癌治疗方案不断推陈出新的今日，小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案依然屈指可数。特别是含铂治疗耐药后，可用的治疗方案较为局限，以至于30年来，没有新的化疗方法被证明二线以上治疗SCLC能改善患者生存率。但在今年6月，FDA授予小细胞肺癌新药鲁比卡丁（Lurbinectedin）新药优先审批申请（NDA），治疗含铂治疗后进展的广泛期SCLC患者。2020年7月7日更新的NCCN指南已将鲁比卡丁推荐为SCLC复发且无化疗间隔（CTFI）≤180天的患者的首选治疗。近日，LUNG CANCER杂志发表鲁比卡丁治疗SCLC复发（CTFI≥180天的患者）的II期研究结果，有望进一步扩大鲁比卡丁的适应症。
小细胞肺癌三十年突破新药——鲁比卡丁
鲁比卡丁是30年来首个用于SCLC的新的化疗药，鲁比卡丁是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，鲁比卡丁可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。
鲁比卡丁二线数据优秀，FDA获批，强势进入NCCN和ESMO指南！
2020年6月，根据B-005 （NCT02454972） II期研究结果，FDA授予小细胞肺癌新药鲁比卡丁新药优先审批申请（NDA），治疗含铂治疗后进展的SCLC患者。这项II期篮子试验共纳入了105名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者，57％（n = 60）为铂敏感型患者（CTFI≥90天），43％（n = 45）为铂耐药型患者（CTFI<90天）。
结果显示，鲁比卡丁治疗患者ORR为35.2%，DCR为68.6%，65%的肿瘤都有所缩小。中位DOR为5.3个月（95％CI，4.1-6.4）。
长期疗效上，中位PFS为3.9个月，中位OS为9.3个月。12个月的OS率为34.2%。
亚组分析显示，鲁比卡丁治疗铂敏感和铂耐药的疗效不同。在对铂敏感和铂复发患者ORR分别为45％和22.2％；中位PFS分别为4.6个月和2.6个月；中位OS分别为11.9个月和5.0个月。
一线铂类有效时间长短影响疗效！指南做出分层处理
35.2%的ORR为和68.6%的DCR结果令人欣慰，但分层分析也显示，鲁比卡丁治疗铂敏感患者效果更佳，也就是CTFI（无化疗间歇期）≥90天的患者，那么≥90是否意味着上不封顶呢？
NCCN指南指出，对于复发且CTFI（无化疗间歇期）≥180天的SCLC患者，应以原始的一线治疗作为首选治疗，并以鲁比卡丁作为其他推荐治疗方案进行再次挑战。ESMO指南指出：只有铂敏感型患者才能通过一线治疗（通常是铂/依托泊苷）再次挑战而受益。最近欧洲进行了SCLC二线治疗的重新决策。92％的欧洲专家同意将铂类二线作为CTFI≥180天的SCLC患者的首选治疗方案（CTFI≥90还是CTFI≥180的二线治疗未达成共识）。对于CTFI≥180天的复发或进展SCLC患者，目前尚无指南推荐。
一线铂类化疗后 鲁比卡丁再战CTFI≥180，有效率惊人！直逼一线ORR！
近日，LUNG CANCER杂志发表鲁比卡丁在CTFI≥180天的小细胞肺癌患者一线复发后的治疗结果，数据惊人！研究纳入了2015年10月至2019年1月，欧洲6个国家和美国共26家医院的105例SCLC患者。年龄≥18岁且经病理证实为SCLC，接受过一线含铂化疗。
其中，该研究中20名患者的CTFI≥180天， CTFI中位数为7.5个月（范围6.0-16.1）。基线特征如下表所示：患者多为男性（60.0％），ECOG PS 0-1（95.0％），中位年龄为57岁（49-75岁）。初诊时出现广泛阶段疾病的患者为7例（35.0％）。20例患者均接受过铂/依托泊苷治疗，没有接受过免疫治疗。85％的患者一线治疗可观察到客观反应。。
患者每3周一次（q3wk）接受鲁比卡丁3.2 mg / m2静脉输注1小时，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。最多可减少2次剂量，从3.2降低至2.6，然后降低至2.0 mg / m2。所有患者均接受了止吐药的预防。不允许对粒细胞集落刺激因子（G-CSFs）进行初步预防。
主要终点是CTFI≥180天患者的ORR（RECIST v1.1），次要研究终点包括反应持续时间（DoR）、PFS、OS和安全性。
ORR60% 中位OS16.2个月 鲁比卡丁再刷疗效新高
每位患者接受的lurbinectin周期的中位数是6（范围2-24），总共159个周期。
研究者评估的ORR为60.0％（12/20患者）（95％CI，36.1-86.9），DCR为95.0％（95％CI，75.1-99.9），中位DoR为5.5个月（95％CI 2.9-11.2）。独立审查评估的ORR为50.0％（95％CI，27.2-72.8），中位DoR为5.5个月（95％CI，2.8-8.5），DCR为80％（95％CI，56.3-94.3）, 中位PFS为4.6个月（95％CI，2.6-7.3）。对11例患者（55.0％）进行了生存分析检查：8例患者在疾病进展后进行了随访，2例患者正在进行lurbinectin治疗，1例患者因与治疗相关的不良事件而中止治疗（6个周期后，出现的1级周围神经病变，后恶化为2级）。中位随访15.6个月，中位OS为16.2个月（95％CI，9.6-NR）。一年OS率和两年OS率分别为60.9％和27.1％。
安全可控可耐受，血液学毒性比含铂化疗少！
20例患者的安全性均得到评估。最常见的3/4级AE是血液系统疾病等，包括中性粒细胞减少（55.0％），贫血（10.0％）和血小板减少（10.0％）以及疲劳（10.0％）和肝功能异常（GGT， 10％；ALT和AP，各占5.0％）。值得注意的是，在该亚组患者中未观察到发热性中性粒细胞减少的病例。与铂类化疗相比，在血液学毒性方面具有显著优势。
在治疗的第8个疗程和第9个疗程，分别有5.8%和9.5%的患者出现治疗相关事件导致的治疗延迟和剂量减少，最主要的原因是短暂性中性粒细胞减少。
没有发生与治疗有关的死亡，在研究期间，有9名患者（45.0％）由于疾病进展而死亡。
与铂类重挑战相比，鲁比卡丁二线完胜
尽管两大指南对鲁比卡丁再挑战的证据水平很低，但重新挑战似乎已广泛用于SCLC二线治疗。美国和日本的SCLC患者的真实世界研究表明，大约一半的敏感型患者并未接受铂类化疗的挑战。下表显示了在CTFI≥90天且CTFI≥180天的患者中，与鲁比卡丁相比，最近的二线化疗研究中观察到的结果。
自1997年以来，没有化学疗法被证明二线以上治疗SCLC能改善患者生存率。lurbinectin作为敏感性SCLC患者的二线治疗的另一个好处是延长了无铂间隔时间，这可能会使肿瘤对原始方案三线治疗重新敏感。鲁比卡丁治疗后，20名患者中有7名（35％）进一步接受了含铂治疗。
再次恭喜鲁比卡丁创造了新高疗效，为小细胞肺癌患者带来了30年突破。并以铂类敏感间隔时间为分界，为CTFI≥180天的患者带来史上最高疗效。并使小细胞肺癌拜托依赖含铂化疗的困局，并潜在影响了小细胞的整个治疗格局。这是小细胞肺癌在免疫和抗血管小分子药物引入后今年的第三大突破！期待为小细胞肺癌患者带来新生！
参考文献
Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial.Trigo J, Subbiah V, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA, Peters S, Ponce S, Fernández C, Alfaro V, Gómez J, Kahatt C, Zeaiter A, Zaman K, Boni V, Arrondeau J, Martínez M, Delord JP, Awada A, Kristeleit R, Olmedo ME, Wannesson L, Valdivia J, Rubio MJ, Anton A, Sarantopoulos J, Chawla SP, Mosquera-Martinez J, D'Arcangelo M, Santoro A, Villalobos VM, Sands J, Paz-Ares L.Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1. Epub 2020 Mar 27.PMID: 32224306 Clinical Trial.
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