FDA获批肺癌靶向新药：LOXO-292突破性疗法

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Loxo Oncology公司今日宣布其研发的高选择性的RET抑制剂LOXO-292，被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。具体来说就是LOXO-292用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者，这些患者接受全身治疗，并且在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后有进展; 用于治疗RET突变的MTC患者，这些患者接受全身治疗后进展，并且没有其他替代治疗选择，该批准是基于I期LIBRETTO-001研究结果。今天小编就汇总下针对RET靶点的已上市的靶向药，凡德他尼，卡博替尼，乐伐替尼以及未上市的3种在研的高选择的RET抑制剂BLU-667,loxo-292以及RXDX-105。

RET基因介绍

在非小细胞肺癌中，RET归类于可扩展驱动突变列表，约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%，在非吸烟者和腺癌患者中更常见。

RET基因的突变形式有2种，RET融合以及RET的点突变。

RET融合常见于NSCLC患者（2%）以及乳头状甲状腺癌（10-20%）。在NSCLC中RET常见的融合形式为KIF5B-RET融合，而在MTC患者中RET常见的融合形式为CCDC6-RET或者NCOA4-RET。

RET突变则存在于约60%的甲状腺髓样癌中，常见的点突变形式为RET M918T。其中66%的患者接受过多靶点激酶抑制剂，易发生耐药突变位点V804M。

LIBRETTO-001研究设计

该研究纳入82例患者，其中RET融合阳性患者49例，包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变患者29例，仅包括甲状腺髓样癌患者。其余4例是其他类型的患者。所有患者接受了8组LOXO-292治疗，剂量剂量爬坡遵循经典3+3模型设计，范围从每天20mg到240mg，每天两次（20 mg QD→240 mg BID)。主要研究终点选取MTD（最大耐受剂量），次要终点包括安全性和ORR。

试验结果：

49例RET基因融合的患者中，39例患者可行有效率评估，整体RET融合的患者ORR是77%，其中RET融合的NSCLC患者ORR为77%，RET融合的其他癌种的ORR为78%；在29例RET基因突变的MTC患者中，22例患者可行有效率评估，ORR为45%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。

如下图所示，LOXO-292治疗36例RET融合的肿瘤患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），每个柱子代表一位患者，；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。

其中对于NSCLC患者，无论RET基因融合的形式，都可以明显获益。RET-KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达81%，而非KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达82%。

如下图所示，LOXO-292治疗20例RET突变的MTC患者，每个柱子代表一位患者，；柱子向下代表肿瘤缩小。蓝色的表示之前接受过其他靶点抑制剂治疗，黄色表示之前未接受过RET靶点抑制剂治疗。

下面是82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，常见的AE包括乏力（16%），腹泻（16%）以及呼吸困难症（12%），唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。

LOXO-292治疗案例分享

LOXO-292是一种高选择的RET抑制剂，且对脑转移也有不错的疗效。

案例一：52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小，看红色箭头标注的位置。

案例二：61岁男性转移性低分化甲状腺癌;NCOA4-RET融合阳性，在lenvatinib后出现进展，并有呼吸急促，胸痛的症状，LOXO-292治疗八周后评估，最大肿瘤减少-72％，并且患者的症状全部消失，已经重回工作岗位。

案例三：患者57岁，患有遗传性MEN2A突变的晚期MTC，基因检测发现RET V804M突变，患者之前接受过卡博替尼，凡德他尼和乐伐替尼治疗进展，刚开始LOXO-292的使用剂量为80mg BID，后来增加为120mg和160mg BID, LOXO-292治疗6个月呈现完全缓解CR，而且肿瘤标志物CEA以及calcitonin降到正常范围之内。

综上所述，LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马，上市指日可待。其实针对RET阳性患者既往采用的药物是卡博替尼或凡德他尼或乐伐替尼，但这三种药物作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强。下面我们介绍这三种已上市的靶向药物以及其他2款未上市的在研的高选择的RET抑制剂BLU-667以及RXDX-105。

1、凡德他尼

凡德他尼（vandetanib），靶点是VEGFR 2-3, EGFR 和RET，IC50是100nM。

在日本进行的一项多中心的2期临床试验（LURET），共纳入19例经过既往治疗的RET阳性的非小细胞肺癌患者，其中17例可评估。客观缓解率ORR为53%（9例患者获得部分及以上缓解），中位无进展生存期为4.7个月， OS是11.1个月。最常见的3或4级不良事件（AEs）包括高血压，皮疹，腹泻和QT延长。

2、卡博替尼

江湖俗称“XL-184”, 卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。

2015年ASCO报道了开放标签的2期临床试验，纳入了26名RET重排的患者，其中18例患者可评估;每天口服施用60mg卡博替尼，直到疾病进展或不可接受的毒性。

在18例可评价的患者中的7例中观察到确认的部分缓解，ORR为38%。中位PFS为5.5个月，中位OS为9.9个月。最常见的不良反应是丙氨酸转氨酶的增加天冬氨酸氨基转移酶增加，甲状腺功能减退症，腹泻等。治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量，毒性反应非常明显。

3、乐伐替尼

乐伐替尼是日本卫材研发的一款多靶点的靶向药，其靶点是VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）、其他RTKs（FGR1-4、PDGFRα、KIT、及RET）。

2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合的非小肺癌的II期临床数据，该试验招募25例RET融合的NSCLC患者，患者每天接受24mg乐伐替尼，其中 28％的患者既往接受过抗RET治疗。基因检测发现患者中52％是KIF5B-RET融合，48％是其他已知RET融合基因。

结果显示，ORR 16%，DCR 76％和中位PFS是 7.3个月。接受过RET治疗的7名患者，使用Lenvatinib的ORR与未经RET-TKI治疗的使用Lenvatinib患者的ORR一样都是14％。乐伐替尼相关3~4级AEs为高血压，蛋白尿，减量和治疗中断发生率分别为64%和76%。

4、BLU-667

已上市的RET靶点抑制剂的靶向性不是很强，今年AACR大会上报道了高选择的小分子RET抑制剂BLU-667治疗RET融合的NSCLC患者的I期ARROW临床研究。

该研究共招募40例RET基因融合或者突变的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。经过基因检测，确定有RET基因融合或者RET基因突变。

结果显示，这40位患者经过评估， 18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，包括一位患者肿瘤完全消失；同时，20位患者肿瘤稳定不长大，肿瘤控制率高达90%。BLU-667对脑转移病灶有效。患者耐受性良好，且对既往失败的肺癌患者同样有效。

相对于LOXO-292,疗效方面，在RET基因突变患者中，LOXO-292和BLU-667的应答率接近，ORR分别为45%和40%；但是在RET基因融合肿瘤患者中，LOXO-292的表现要好于BLU-667，ORR分别为77%和50%。

5、RXDX-105

RXDX-105，也是一种RET强力抑制剂，2017年ESMO年会上公布了Ib期LBA19临床研究，在总共91例受试者中，21例患者为REF融合的NSCLC，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET，患者之前未接受过RET的其他治疗。RXDX-105治疗的剂量是275 mg/天。

结果显示在8名为非KIF5B融合的其他类型的患者中，6人确认为PR，ORR为75%； 13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例，只有3例疾病稳定超过6个月。从安全性角度上来看，3级或以上不良反应包括皮疹（10%）以及腹泻（4%）。

下面分享RXDX-105治疗RET融合的NSCLC患者的案例：

病情简介：

33岁，女性，无吸烟史，2016年2月，因呼吸困难，医院检查确诊肺腺癌，并出现骨转移，以及脑转移（3个小的无症状的脑转移灶）。FISH检测RET重排，且无其他驱动基因突变。患者未接受过化疗，放疗以及免疫治疗。

RXDX-105治疗：

患者入组了RXDX-105 Ib期临床试验（NCT01877811）。每日接受350mg RXDX-105治疗 。治疗3周后，该患者获得了快速的部分反应，目标病灶缩小48％。

RXDX-105治疗第8周，扫描显示肿瘤负荷从基线降低64％，几乎完全解决无症状脑转移情况。

参考文献：

1.Drilon AE, Subbiah V, Oxnard GR, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 102).

2. Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016

3. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.

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