重磅！回顾性研究显示高PDL1表达与EGFR-TKI原发耐药相关！

今天，LUNG CANCER在线发表一篇“PDL1高表达与EGFR-TKI原发耐药相关”的文章，为PD1与EGFR这对冤家又增添一笔神奇色彩。之前已经有多个研究证实EGFR阳性患者无法从免疫治疗中获益，此次的论点反之发现，PDL1高表达影响EGR初治靶药疗效，解释了一部分靶药原发耐药的患者可能存在PDL1高表达。二者水火不容间多了一部分特殊人群，耐人寻味。快随小编看一下。

试验设计

该试验回顾性分析了2012年-2017年台中荣民总医院（Taichung Veterans General Hospital）的患者。纳入了EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者，且患者必须有足够组织进行PDL1检测，排除T790M及20ins突变。患者根据病情控制情况分为EGFR-TKIs原发耐药组及疾病控制组（用TKIs后达到疾病控制SD及部分缓解PR）。分析指标包括基线特征、PFS（无进展生存期）、OS（总体生存期）、PDL1表达与TKI耐药的关系。

研究结果

一、基线特征

共纳入123例患者，66例为原发耐药组，57例为疾病控制组。两组的基线情况（包括吸烟、性别、年龄、TKI种类等等）具有可比性。耐药组中，48.5%患者使用吉非替尼、43.9%使用厄洛替尼及7.6%使用阿法替尼；控制组中，42.1%患者使用吉非替尼、43.9%使用厄洛替尼及14%使用阿法替尼。

二、以PDL1表达水平进行分层

那么耐药患者的PDL1表达水平是否更高？具体分析如下：

  1. PDL1表达≥50%：耐药组这类患者占了22.7%，控制组只占1.8%。

  2. PDL1表达≥25%：耐药组这类患者占了30.3%，控制组只占3.5%。

  3. PDL1表达≥1%：耐药组这类患者占了45.5%，控制组占12.3%。

下图可以看出，无论是PDL1≥1%、≥25或≥50%，耐药组患者所占比例都显著多于控制组，耐药组患者的总体PDL1表达水平高于控制组。

多元回归分析发现，PDL1≥1%的患者出现耐药的频率显著高于PDL1＜1%（P＜0.01），PDL1≥25%的患者出现耐药的频率也显著高于PDL1＜25%（P＜0.01），PDL1≥50%的患者出现耐药的频率也显著高于PDL1＜50%（P＜0.01）。下表可以看出PDL1阳性的患者更容易出现耐药。

三、两组PFS及OS对比

耐药组的PFS及OS明显更长。耐药组的中位PFS为1.9m，控制组为16.7m，风险比（HR）为51.44，差异显著（P＜0.01）。两组的中位OS为耐药组10.1m及控制组47.0m，HR为7.75（P＜0.01）。如下图，控制组的预后优势非常明显。

四、PDL1表达水平与PFS、OS的关系

试验的PFS及OS分析结果惊人，PDL1高水平居然明显的降低PFS及OS。

OS对比：

  1. PDL1＜1%的患者OS比PDL1≥1%的患者延长了27m（38.2m vs 11.2m），差异显著。

  2. PDL1＜25%的患者OS比PDL1≥25%的患者延长了28.1m（38.2m vs 10.1m），差异显著。

  3. PDL1＜50%的患者OS比PDL1≥50%的患者延长了28.1m（38.2m vs 10.1m），差异显著。

PFS对比：

试验共有16个患者PDL1≥50%，当中15个出现耐药，另外一个达到PR，但PFS也只有4.4m。具体PDL1表达与PFS关系如下：

  1. PDL1＜1%的患者PFS比PDL1≥1%的患者延长了5.1m（7.3m vs 2.1m），差异显著。

  2. PDL1＜25%的患者PFS比PDL1≥25%的患者延长了4.8m（6.6m vs 1.8m），差异显著。

  3. PDL1＜50%的患者PFS比PDL1≥50%的患者延长了3.3m（4.9m vs 1.6m），差异显著。

PDL1表达水平明显影响EGFR+的PFS及OS，我们可以看到无论PDL1是以1%、25%或50%作为分界点，低表达的患者PFS/OS获益都是显著多于高表达患者。同样，无论是OS或PFS，随着PDL1分界水平的提高（1%→25%→50%），获益有逐渐减少的趋势（见下表箭头）。

研究结论

这是第一个探讨PDL1表达与EGFR-TKIs耐药之前的关系的研究，结果非常惊人！研究发现对EGFR-TKI耐药肺腺癌患者的PDL1表达水平要比疾病控制组更高，因此认为高水平PDL1与EGFR-TKIs原发耐药有关，可能可以作为EGFR-TKI治疗的预测指标。另外，研究中PDL1水平越高的患者，其OS及PFS就越低，这同样印证了PDL1高表达有促成患者产生耐药的趋势。

与现实临床结合，对于EGFR-TKI原发耐药的患者是否可以积极检测PDL1表达情况，也许很多原发耐药的患者就从属于此类PDL1高表达EGFR突变双兼具患者，而这类患者免疫治疗疗效有多高.....以此延伸出的研究空间很大。令人兴奋。当然不能否认此研究为回顾性研究，仍有待其他研究证实。但期待更多的相关数据报道，让更多的患者获得最合适自己的治疗。

参考文献：

1. Kuo-Hsuan Hsu et al. High PD-L1 Expression Correlates with Primary Resistance to EGFR-TKIs in Treatment Naïve Advanced EGFR-mutant Lung Adenocarcinoma Patient. 2018.11.

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