肝癌患者无进展生存超过7年，深入剖析获益因素

肝癌是恶性程度比较高的癌肿，易复发，预后差。如何延缓疾病进展，延长生存时间是最重要的目标。在牛立志教授团队发表的个案中，肝癌患者仅通过局部治疗，无进展生存时间超过7年，背后的机制引人深思，提示着未来可能的研究方向。

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初诊

一名35岁男性患者因腹胀和黄疸入院就诊，CT显示10 X 8 cm病灶，如A图所示，伴有中度腹水。实验室检查显示，ALT： (137 IU / L)，AST：(231 IU / L)，ALP：(289 IU / L)，胆红素：(42μmol / L)，血清白蛋白：(21 g / L)，AFP:（550μg / L）。患者确诊为肝细胞癌，且未发现其他转移。

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TAE+冷冻消融，PFS达到7年

考虑到患者体质和肝功能较差，决定经动脉栓塞（TAE）联合冷冻消融。肝动脉栓塞术时依次注射5ml碘油和明胶海绵颗粒，TAE术后2周，行经皮氩氦刀冷冻消融治疗，将4个2mm低温探头经皮插入肿瘤中心，冷却至-160°C，实时超声监测冰球生长情况。冷冻消融结束后，取出冷冻探头，用凝血酶浸渍明胶海绵填充低温探头导致的冷冻束以控制出血。

术后患者持续3个月的发热，38.5-39.5度。不过患者食欲相对较好，黄疸和腹水逐渐消失，手术后3个月，胆红素和白蛋白水平达到正常值，ALT：61 IU / L，AFP: 61μg / L，随后体温逐渐下降到正常水平。

8个月后复查发现病灶缩小到4 X 6 cm，如B图所示；19个月后复查发现，病灶稳定控制，如C图所示。

患者至今依旧存活，生活质量良好，AFP在正常范围内(8-15 μg/L)，无进展生存期达到84个月。

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案例思考

本案例患者氩氦刀冷冻消融治疗效果良好。研究者分析，术后患者发热伴ALT、AST升高，提示低温消融导致肝细胞坏死；转氨酶升高的同时AFP水平降低，提示肝脏病灶的萎缩。

研究者继续回答了2项问题:

提问：本例患者的长期生存是否获益于TAE治疗?

回答：meta分析显示，化疗栓塞与非积极治疗相比，提高了2年的生存期，但对于不能切除的HCC患者，长期获益相对较小。此外，有研究表明TAE通过造成缺氧环境，刺激血管生成，促进肿瘤生长，因此TAE不是本案例长期生存获益的原因。

提问：本例患者肝脏肿瘤较大，接近肝脏边缘，冷冻消融边缘不能达到“1cm安全边缘”，冷冻消融能否根除所有肿瘤组织？

回答：这很难解释，但相对于热消融，冷冻消融具有刺激免疫的相对优势。大量数据证实原发灶的冷冻治疗可以诱导或刺激肿瘤特异性免疫反应，导致转移病灶的萎缩或消失。冷冻消融引发的免疫反应可能是本案例患者长期无进展生存的原因。

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何谓冷冻消融？冷冻消融的优势有哪些？

冷冻消融的高压氩气通过金属杆尖端的蒸发器时，气压突然降低，会大量吸收周围的热量，而使金属杆尖部的气温下降到140℃-160℃，达到细胞内外冰晶形成，细胞脱水和电解质毒性浓缩，微血管破裂造成缺氧的联合作用，使靶区细胞死亡。

因此冷冻消融具有①疼痛不明显甚至无痛，②防止或减少术中癌细胞扩散，③刺激免疫反应的优点。

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冷冻消融与热消融的适应症

冷冻消融优点明显，但也有不足，相比热消融出血风险较高，因此本案例患者在冷冻消融术后，用凝血酶浸渍明胶海绵填充控制出血。

那么到底哪些肝癌患者可以使用冷冻消融，哪些肝癌患者可以使用热消融。牛立志教授举了2个例子，方便大家理解。

第一例患者两个病灶一个靠肝边缘临近膈肌，另一个病灶位于肝尾叶临近肝门，热消融容易损伤临近重要器官，冷冻更加安全。因此这名患者选择冷冻消融！

第二例患者的肿瘤位于肝中间部位，患者化疗后血小板低，影响凝血功能，而冷冻容易出血，微波热消融不但烧死肿瘤而且可以止血，对易出血的病人安全有效，因此这名患者选择热消融！

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总结

本例患者通过冷冻消融达到长期生存获益，获益的机制耐人寻味，牛立志教授团队分析冷冻消融刺激的免疫反应是长期生存获益的重要因素，冷冻消融前景美好。不过不能以偏概全，牛立志教授强调冷冻消融并不适用于所有患者，尤其是出血风险高的患者。

冷冻消融的免疫机制已经大量数据证实，最新的研究发现tremelimumab联合冷冻消融治疗肝细胞癌患者，有效率和生存期均显著获益，期待更成熟、更大型的研究数据的报道。

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专家简介

牛立志  主任医师  副教授  暨南大学附属复大肿瘤医院副院长

牛立志教授是我国著名肿瘤外科专家，国际冷冻治疗学会（ISC）副主席，亚洲冷冻治疗学会副主席，暨南大学硕士研究生导师。获得胸心外科博士学位。擅长肿瘤外科手术及微创冷冻治疗，在胰腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、腹腔肿瘤等实体性肿瘤的微创治疗方面独树一帜，取得了突出的成绩。