免疫又获FDA审批肺癌新适应症！谈PD1进阶非小细胞肺癌的进展情况
好消息！近日又爆出免疫获FDA受理审批的喜讯！半年来，PD1陆续获批3个肺癌适应症，国内市场也短时间上市了4个PD1单抗，免疫治疗进阶不断，已经开始谱写肺癌全新治疗的篇章。为何PD1能突如其来占据非小细胞肺癌治疗的重要地位？今天，小编就以Tecentriq审批受理为引子，带大家全面欣赏免疫近几年的临床数据，细细品尝PD1盛宴。
生存期延长4.7个月，T药申请获FDA受理！
昨日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，美国FDA已经接受该公司为Tecentriq（atezolizumab）递交的补充生物制剂许可申请（sBLA），用于与化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）相结合，作为一线疗法治疗不携带EGFR/ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），有望在2019年9月2日之前得到批复。
Tecentriq是一款PD-L1单抗药物。本次sBLA的申请是基于3期试验IMpower130的试验结果。该试验评估了Tecentriq联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇构成的组合疗法，与单独使用化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）相比，在IV期非鳞状NSCLC初治患者中的疗效。共纳入724名患者。中期试验结果显示，与化疗相比，Tecentriq加化疗组不仅显著提高患者的总生存期（中位OS为18.6个月，对照组为13.9个月），还显著减少患者疾病进展和死亡的风险（中位PFS为7.0个月，对照组为5.5个月），再次证明了免疫治疗的获益优势。
此外，其他PD1、PDL1单抗的疗效也获得临床证实。以下，小编一一介绍免疫在非小细胞肺癌各种用法的研究数据。
免疫单药一线治疗晚期NSCLC
①Keynote024（3期试验）中，pembrolizumab（Keytruda，又称“K”药）一线治疗PDL1阳性的晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。与化疗相比，K药的中位PFS（无进展生存期）延长了4.3个月（10.3 vs 6个月），且K药不良反应（adverse events，AEs）比化疗少，免疫治疗优势明显。FDA基于此批准K药一线治疗PDL1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者。
②CheckMte026（3期试验）中，nivolumab（Opdivo，又称“O”药）与化疗相比，一线治疗PDL1表达阳性晚期NSCLC患者，两组PFS及OS无差异，分别为4.2 vs 5.9个月，14.4 vs 13.2个月。
③Keynote042（3期试验）使用K药一线治疗PDL1阳性（≥1%）晚期NSCLC患者。与化疗相比，虽然OS有差异，但主要优势来源于PDL1≥50%患者，PDL1表达1%-40%人群的免疫与化疗OS无差异。
小结：综上，免疫单药一线治疗只有K药获得FDA批准，且适用人群为PDL1高表达，更多适应症仍需进一步探索。其他免疫单药一线治疗的试验有阿特珠单抗的BIRCH（2期试验）、IMpower110（3期试验）及IMpower111（3期试验），目前还在进行，后续数据报道小编会及时跟进。
免疫联合其他方案一线治疗晚期NSCLC
联合治疗是目前肿瘤的发展趋势，肺癌免疫治疗亦如此。近年来，多个免疫联合其他治疗的临床研究数据相继出炉。免疫联合方案包括双免疫联合，免疫+化疗，免疫+EGFR靶向药，免疫+化疗+抗血管药等等。以下，小编重点介绍免疫+免疫，免疫+化疗的临床数据。下表展示免疫一线治疗（包括单药及联合治疗）的临床数据。
表1：Nivolumab（纳武单抗，Opdivo）O药，Pembrolizmab（帕博丽珠单抗，Keytruda）K药，Atezolizumab（阿特珠单抗，Tecetriq）T药，ipilimumab（伊匹单抗），Durvalumab（德瓦鲁单抗，Imfinzi）I药，NSCLC=非小细胞肺癌，HR=风险比
一、免疫联合免疫
CheckMate227（3期试验）中，O药联合伊匹单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）一线治疗PDL1≥1%晚期NSCLC患者。与含铂化疗相比，高TMB（肿瘤突变负荷）患者使用免疫联合治疗的中位PFS明显更长（7.2 vs 5.5个月），有效率也更高（45.3% vs 26.9%）。两组3-4级不良反应为免疫组31.2%，化疗组36.1%。同个试验中还有另一个O药单药组，但与化疗相比，其PFS无差异。
免疫+免疫联合治疗结果安全有效，且TMB是免疫治疗的预测指标。
二、免疫联合化疗
临床前研究证明，化疗可以增加患者PDL1表达，因此免疫联合化疗火热于肺癌治疗中，疗效已获得肯定。
①Keynote021（2期试验）中，K药联合双药化疗（卡铂+培美曲赛）一线治疗晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。与化疗组对比，免疫联合化疗的有效率高出了将近一倍（55% vs 29%），并且中位PFS延长了4.1个月（13 vs 8.9个月）。重点是，无论PDL1表达高低，患者都能获益。FDA已批准该适应症。
②Keynote407纳入559例初治肺鳞癌患者，分为Keytruda+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇两组。试验结果，两组的中位PFS分别为6.4m vs 4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，TPS＜1%组为6.3个月，TPS 1%-49%组为7.2个月，TPS≥50%组为8.0个月。在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月。亚组分析显示，PDL1高表达组OS数据更佳，。试验中，无论PDL1高低，OS联合组均优于化疗组。FDA已批准该适应症。
③Keynote189纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂。结果显示：中位PFS，K药组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。FDA已批准该适应症。
④IMpower150是III期研究，纳入1202例未经治晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，排除EGFR/ALK阳性，分为三组：（1）atezolizumab+紫杉醇+卡铂（CP）；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂。结果显示，atezolizumab+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+化疗延长了1.5m（8.3m vs 6.8m），并且中位OS也延长了4.5m（19.2m vs 14.7m）。亚组分析，无论PDL1表达高低，免疫治疗OS均能获益。基于研究结果，2018年12月6日FDA批准该适应症。
⑤IMpower131中，所有初治肺鳞癌患者分三组治疗：（1）atezolizumab联合卡铂/紫杉醇；（2）atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇；（3）卡铂+白蛋白紫杉醇。在PFS上，联合atezolizumab组，PFS达到6.3个月，单纯化疗组为5.6个月，有统计学差异。OS上，联合atezolizumab组，OS达到14.0个月，单纯化疗组达到13.9个月，无统计学差异，atezolizumab的加入并未提高生存情况。亚组分析发现，PDL1高达表达（TC3或IC3）的患者组，atezo联合化疗组OS可达到23.6个月，单纯化疗组只有14.1个月，延长了近10个月。但在低中组差异不明显，甚至在PDL1中表达组联合的OS差于单纯化疗，是否联合的毒性盖过了联合的优势，这个有待考虑。
⑥IMpower132研究纳入未经治非鳞非小细胞肺癌患者，分至两组：（1）atezolizumab+培美曲赛+顺铂/卡铂；（2）培美曲赛+卡铂/顺铂。疗效分析，免疫组的PFS延长了2.4m（7.6m vs 5.2m），差异显著。客观有效率（ORR）为47% vs 32%。
小结：免疫联合化疗一线治疗的优势明显，且疗效无是PDL1表达，适用人群广，是今后临床用药及研究开展的重点。
免疫后线挽救治疗
NSCLC患者经多线治疗失败后的治疗目前以多靶药，如阿帕替尼、安罗替尼等为主。近年来免疫后线治疗亦取得亮眼数据。下表为免疫后线治疗的临床数据。
（表2）
①对于PDL1高表达（≥50%）患者，Keynote010中K药单药vs多西他赛用于既往治疗失败晚期NSCLC患者。与多西他赛相比，K药组的OS延长了6.7个月（14.9 vs 8.2个月），PFS显著更佳（5 vs 4.1个月）。
②OAK（3期）研究中，与多西他赛对比，阿特珠单抗治疗既往铂类化疗失败NSCLC患者的OS明显延长，12.6 vs 8.9个月，结果无视PDL1水平高低。
③Study1108试验为I/II期多中心临床试验，纳入304例 初治/经治NSCLC患者使用durvalumab（10mg/kg IV Q2W）单药治疗，共12个月。亚组分析，二线的PDL1阳性ORR为26%，阴性为4%；≥三线治疗的PDL1高表达ORR为22%，阴性为6%。表明对于PDL1阳性患者，就算是治疗线数超过三线，仍然可以获益，且疗效优于PDL1阴性患者。对于三线及以上治疗，PDL1阳性的中位OS比阴性的更长（13.0m vs 7.1m），12个月OS率也更高（51.1% vs 36.8%），说明PDL1阳性患者OS获益更多。PDL1高表达的患者无论是中位OS（以及6、9、12个月的OS率）或是中位PFS（以及6、9、12个月的PFS率），都高于低表达患者。
④ATLANTIC试验（II期）纳入444例至少两次既往治疗后进展的晚期NSCLC患者，使用durvalumab（10mg/kg IV Q2W）单药作为≥三线治疗。分为3个队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1≥25%/低表达；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。
结果显示，队列一的ORR为12.2%，队列二的PDL1阳性的ORR为16.4%（阴性为7.5%），队列三的ORR为30.9%。PDL1表达是影响疗效的关键因素。就算对于EGFR/ALK突变患者，PDL1阳性的≥三线ORR仍然可以达到12.2%。在EGFR-/ALK-的患者中，PD-L1高表达(>=25%或>=90%)患者的中位PFS长于PD-L1低表达或不表达的患者;但在EGFR+/ALK+的患者中没有观察到这一现象。无论患者EGFR/ALK状态，PD-L1高表达(≥ 25%或≥ 90%)患者的中位OS长于PD-L1低表达或不表达的患者。该试验中提示PDL1表达越高、获益越大，另也首次提示了EGFR/ALK阳性的PDL1阳性患者也可以在三线治疗取的一定的获益。
⑤ARCTIC（III期）研究展示了Durvalumab和Tremelimumab在NSCLC后线（≥2线）治疗的相关数据，排除EGFR/ALK突变。分为子研究A（PDL1≥25%）——评估Durvalumab单药治疗 vs 标准治疗（SoC）；子研究B——Durvalumab和Tremelimumab（CTLA-4单抗）联合治疗 vs 两种药物单药治疗 vs SoC。结果为，子研究A中，Durvalumab组及标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月，中位PFS分别为3.8个月和2.2个月，ORR方面，Durvalumab组和Soc组分别为35.5%和12.5%。在后线治疗中，对于PDL1≥25%的患者，durvalumab的各方面获益都优于标准治疗。在子研究B中，Durvalumab 联合Tremelimumab组及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月（HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.05）。中位PFS分别为3.5个月（HR, 0.77; 95% CI, 0.59-1.01）。ORR分别为14.9%和6.8%。
⑥Checkmate017及057试验中，相比化疗，O药后线治疗亦有优势，具体见表2。
小结：免疫治疗可以作为后线挽救治疗的方案，特别是对于PDL1高表达患者更加推荐。
免疫维持治疗
一、免疫维持治疗取得临床获益，获得指南推荐
2018WCLC上公布的PACIFIC研究随访结果显示，III期不可切除NSCLC患者同步放化疗之后加用Durvalumab维持治疗可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS，目前中位生存期未达到。NCCN指南也推荐Durvalumab作为同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升为1级。免疫作为低毒长效的维持治疗方式将成为未来发展的趋势。
二、免疫进阶术前新辅助治疗
试验共入组21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。在手术前先接受1-2次PD-1（opdivo）治疗，然后在第二次治疗4周内安排手术。
试验结论：
①术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间被拖延：21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。21位患者中，有1人手术过程中，发现肿瘤侵犯了气管，未完整切除肿瘤。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）。
②21位患者，在接受O药治疗前，在接受O药治疗后又尚未接受手术前，拍了两次片子。结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展，从影像学上判断，术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！
此试验为术前使用PD1带来了临床指导。
小结：目前还有PEARLS及ANVIL等多个免疫新辅助/术后巩固试验在进行，免疫治疗已从多方面尝试攻克肺癌，发挥其优势，大家可拭目以待。
参考文献：
1. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-accepts-sbla-for-frontline-atezolizumab-plus-carboplatinnabpaclitaxel-in-nonsquamous-nsclc
2. Sung Won Lim，Myung-Ju Ahn. Current status of immune checkpoint inhibitors in treatment of non-small cell lung cancer. 2018.7.
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