EASL肝癌治疗指南更新,跟紧最新研究方向
欧洲肝脏研究协会(EASL)的国际指南出炉,指导了肝癌一线、二线治疗新格局,分析了免疫靶向治疗的最新研究进展,比较了各种在研药物一二线治疗的生存获益,小编获益匪浅,在下文详细阐述。
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EASL指南一览
EASL指南根据证据水平和推荐强度,提出了肝癌的治疗建议,国际指南中认可的治疗方法(强烈的积极建议)如绿色标注所示:一线治疗用索拉非尼、乐伐替尼,二线治疗用瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗(AFP>400ng/ml)。化疗栓塞、射频消融、经皮酒精注射、符合米兰标准的肝移植。需要更多证据支持的治疗方法(微弱的积极建议)用橙色表示:O药,降期到米兰标准等。而没有得到认可的治疗方法(强烈的消极建议)用红色表示:术后辅助治疗、化疗、其他分子靶向治疗包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、tivantinib、厄洛替尼、依维莫司等。
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索拉非尼
2007年,III期SHARP试验的结果显示索拉非尼与安慰剂相比具有生存优势(中位OS:10.7个月vs 7.9个月,P < 0.001),这标志着晚期HCC治疗的突破。有意思的是,后续的研究发现,HCV+、中性粒细胞与淋巴细胞比值低的患者使用索拉非尼更能获益,索拉非尼治疗BCLC B期HCC患者的中位OS为15 - 20个月。索拉非尼治疗Child–Pugh A级肝细胞癌患者的中位OS为13.6月,治疗Child–Pugh B级肝细胞癌患者的中位OS为5.2月。
随后一系列药物挑战索拉非尼,如舒尼替尼,布立尼布,利尼伐尼,多韦替尼,尼达尼布,但是可惜的是,这些药物都没能显著延长OS,均以失败告终,无法撼动索拉非尼的地位。
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乐伐替尼
一项Ⅲ期试验证实乐伐替尼对比索拉非尼治疗HCC患者的非劣效性OS,OS:13.6月vs12.3月。乐伐替尼的PFS和OS远超索拉非尼:7.4月vs3.7月,24.%vs9.2%。亚组分析发现,AFP>200 ng/ml的患者相较索拉非尼,乐伐替尼更能获益。乐伐替尼的不良反应发生率高于索拉非尼:43% vs 30%,乐伐替尼组高发高血压;索拉非尼组高发手足皮肤反应。目前还没有对索拉非尼和乐伐替尼进行成本效益比较的研究报告,也没有生物标志物预测这两种药物的疗效。
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瑞戈非尼
瑞戈非尼的小型单臂Ⅱ期研究证实了其在肝癌二线治疗的抗肿瘤活性。在III 期 RESOUCE 研究中,瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者,OS分别为10.6:7.8个月,P < 0.0001,降低了37%的死亡率。ORR相比为:11%:4%,DCR相比为:62%:36%。与其他研究不同的是,本试验要求患者不仅索拉非尼耐药 ,而且至少接受索拉非尼治疗一段时间(28天内至少20天每天400mg)。瑞戈非尼还显著改善了次要终点,包括TTP (HR 0.44, 95%CI 0.36–0.55; P < 0.0001) 和PFS (HR 0.46, 95% CI 0.37–0.56; P < 0.0001)。随后对索拉非尼治疗开始至死亡期间的总生存期进行评估,瑞戈非尼组的中位OS为26个月,安慰剂组的中位OS为19个月。
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卡博替尼
卡博替尼是一种小分子多靶点TKI,除了对 VEGFR的抑制作用,还可以抑制MET和AXL。值得注意的是,HGF受体MET参与了HCC的发病机制和索拉非尼的耐药机制。在一项随机Ⅱ期研究评估了卡博替尼对初治HCC和索拉非尼耐药HCC患者的疗效,发现中位PFS为5.5月,41例患者中仅2例患者部分缓解,最终试验停止。
后续开展了一项全球性、随机、安慰剂对照、III期临床试验(CELESTIAL),与其他研究不同的是,71%的患者既往接受过一线治疗,29%的患者既往接受过2线治疗,结果发现,卡博替尼组的中位OS为10.2月,安慰剂组的中位OS为8.0月,P = 0.0049。对于只接受过索拉非尼治疗的患者,卡博替尼的中位OS为11.3月,安慰剂的中位OS为7.2月。基于这项研究,2019年1月14号,美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。
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雷莫卢单抗
与小分子TKIs不同,雷莫卢单抗是一种抗VEGFR2的单克隆抗体,在REACH研究中,虽然主要研究终点的OS是阴性的,但对于AFP高(≥400ng/ml)的患者。OS可达到7.8个月,比安慰剂组4.2个月明显延长,P = 0.006。REACH-2研究中,发现对于AFP≥400ng/ml的患者,雷默卢单抗对比安慰剂的OS也是显著延长:8.5月vs7.3月,P =0.0199。由此,雷莫卢单抗成为第一个对生物标志物选择的HCC人群具有临床效益的药物。值得注意的是,约40%的晚期HCC患者血清AFP达到了 400ng /ml,这一特点与预后不良有关。有研究表明,HCC中AFP升高与高度的微血管密度和VEGFA表达水平高有关,为雷莫卢单抗的应用提供了理论依据。
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纳武单抗
肝癌作为免疫源性的器官,早期就被认为对免疫治疗PD1单抗会有比较好的疗效,最终各种临床试验也证实。百时美的opdivo(nivolumab)通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位,即用在索拉菲尼治疗耐药后,疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述:Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%;一线OS为28.6月、二线OS为15.6月和15月。不愧王牌药物,有效率和OS都达到新的高度。二线已用,一线应用前景可期。
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生存获益总结
在一线治疗中,分析各个药物对比索拉非尼治疗肝癌的生存期,发现只有乐伐替尼的OS对比索拉非尼为非劣效性,厄洛替尼+索拉非尼、linifanib、brivanib和Y90内放射治疗对比索拉非尼均没有延长OS。甚至sunitinib与索拉非尼相比,索拉非尼更能生存获益。
在二线治疗中,瑞戈非尼和卡博替尼生存获益显著,雷莫卢单抗治疗AFP≥400ng/mlHCC的生存获益明显,brivanib、tivantinib和依维莫司并没有生存获益。
参考资料:
Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma