2020 CCO樊嘉院士：免疫微环境对肝癌免疫治疗的影响至关重要！
今天，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州盛大召开。在院士论坛专场，来自复旦大学附属中山医院的樊嘉院士为我们详细解读了肝癌免疫微环境和免疫治疗的新策略。
首先，樊院士表示，肝癌目前仍是肿瘤领域最大的挑战之一。总体五年生存率仅7%~10%，且仅有30%的患者有手术机会，但术后5年转移/复发率60%~70%，治疗结果和预后结果差异巨大。肝脏是一个免疫器官，免疫细胞占肝脏细胞总数的10%~20%。，在维持机体免疫耐受中发挥重要作用。同时，肝脏也是最常见的癌转移的靶器官，肝细胞和免疫细胞共同营造 “促转移微环境”。
樊院士提出，肝癌的发生发展与微环境密切相关。多种因素导致微环境紊乱，进而促进肝癌发生，微环境免疫炎症反应的失衡是关键机制之一。同时，肝脏微环境决定肝癌病理类型：凋亡微环境形成的是肝细胞癌；坏死微环境形成的则为胆管细胞癌。
因此，调控肝癌微环境是重要的治疗手段。研究发现，多激酶抑制剂可同时针对肝癌细胞和肝癌微环境，包括微环境血管生成、免疫调控、炎症反应。PD-1/PD-L1抗体在肝癌的有效率目前居于各种药物之首，因此，深入阐明肝癌免疫微环境调控机制，临床意义重大！樊嘉院士也从6个方面为我们分享了目前针对肝癌免疫微环境系列探索的现状！
免疫微环境细胞成分
既往研究综合评价了淋巴细胞的密度、部位、亚群和功能状态，得出结论：活化的杀伤性T细胞（CTL）/调节性T细胞（Treg）比例的平衡决定肝癌预后。同时，微环境中Treg与巨噬细胞(macrophage, MΦ)协同促进耐药，研究表明，缺氧等应激激素导致Treg与MΦ聚集，促进索拉非尼耐药，当去除/抑制微环境Treg与MΦ，部分逆转索拉非尼耐药。此外，微环境B细胞和CD8细胞可协同抗癌。
微环境PD-L1高表达与预后较差显著相关，PD-L1诱导已Treg为主的促癌微环境的形成，因此，也出现了PD-1抗体预防肝癌术后复发的个体化治疗方案，多个多中心随机对照研究也在进行中。樊院士提到，癌细胞PD-L1/L2呈现一定比例的扩增、几乎没有出现突变。
此外，B7-H3在肝癌细胞及微环境免疫细胞特异性上调，B7-H3高表达导致免疫细胞杀伤和增殖能力下调。
免疫微环境调控分子
樊院士提出，趋化因子可调控微环境单核细胞。微环境和癌细胞内在因素共同导致CCL15大量分泌，而CCL15募集CD14+单核细胞，进而造成免疫抑制和血管生成。
趋化因子也可调控微环境巨噬细胞。肝癌细胞通过M-CSF募集CSFR1+巨噬细胞（TAM），巨噬细胞分化为M2亚型，进而促进肝癌进展。
趋化因子调控微环境中性粒细胞。肝癌细胞通过CXCL5，IL-8等募集中性粒细胞（TAN），微环境中性粒细胞分化为N2亚型，促进肝癌进展。
综上，肝癌细胞和免疫细胞共同构建了促癌微环境的形成。
免疫微环境的异质性
1、免疫微环境的空间异质性
不同部位的免疫细胞存在一定的异质性，这即所谓的“热”肿瘤、“冷”肿瘤等免疫分型。
2、免疫微环境的时间异质性
肝内转移灶发生了HLA LOH等抗原递呈系统异常，转移灶借此逃避了抗体特异性T细胞的攻击和杀伤。
3、多发性肝癌的免疫微环境异质性
多中心起源的多发性肝癌，微环境CD8+T细胞多，微环境间异质性强；单中心起源的多发性肝癌，微环境巨噬细胞多，，微环境见异质性弱。
4、微环境新抗原及TCR（T细胞受体）异质性
新抗原存在显著的时空异质性，主要源于突变的异质性，微环境T细胞TCR的克隆状态和多样性更加复杂。
5、微环境免疫编辑的效力有限
免疫编辑导致突变癌细胞清除，但在肝癌中严重不足；免疫编辑与微环境CD8+T正相关，存在空间异质性。
6、免疫微环境：原发 vs 复发
与原发性肝癌相比，早期复发肝癌的免疫微环境截然不同，DC和CD9+T细胞增多，但活性下降，Treg细胞减少。
免疫微环境的可塑性
樊院士表示，肿瘤免疫微环境参与抗癌-促癌的相互转化。粘膜相关T细胞（MAIT）类似于TAM、TAN，主要是功能重置的作用，微环境因素驯化MAIT由抗癌表型箱促癌表型转化。
微环境B细胞从初始状态到浆细胞由7个分化状态，而B细胞存在抗癌/促癌的双重作用，这就会产生分化的异质性，进而出现不同作用的B细胞。
此外，各个T细胞亚群在微环境的记忆效应表型显著不同，不同微环境中T细胞记忆效应表型发生动态变化。
免疫治疗策略及展望
在对免疫微环境进行了详细的解读后，樊院士向我们简单说明了目前肝癌方面免疫治疗的现状：基于Keynote-240研究，K药单药获批用于晚期肝癌二线治疗，单药治疗优于安慰剂；再之后，今年，双免治疗提上日程，基于ChcekMate-040研究，O+Y联合治疗同样获批肝癌二线治疗。再到最近大火的免疫联合抗血管生成治疗，无论是基于IMbrave150研究获批的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌，还是正在研究中的帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌，都已显示出优异的疗效！
樊院士表示，目前，免疫治疗的策略体现在：
1、 提高“新”抗原负荷：抗原疫苗，DC疫苗等；
2、 促“冷”肿瘤变为“热”肿瘤：表观调控等；
3、 联合治疗：免疫+放/化疗，免疫+靶向
最后，樊嘉院士也展望了一下肝癌免疫治疗的未来：利用并开发新技术，明确微环境复杂的细胞成分、鉴定新亚群和治疗靶点；微环境细胞呈现连续、动态、可逆的变化，把握关键节点，促进抗癌方向转变；重视微环境细胞的空间分布和时间发展的异质性，及时对治疗敏感性的影响！
参考文献
2020 CCO
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