居然完全缓解！低TMB、MSS/pMMR型、PD-L1阴性患者免疫治疗也可获益
前言
目前，对于胆管癌患者来说，一线标准化疗方案仍然只有吉西他滨+顺铂（GC）。近年来，PD-1/PD-L1的免疫治疗在多种癌症中取得了令人鼓舞的疗效，帕博利珠单抗已经获批二线治疗MSI-H/dMRR型实体瘤患者，同样适用于MSI-H/dMRR型胆管癌患者。此外，免疫疗法与放疗相结合在ICC患者中也有研究，结果表明这种联合治疗可能是ICC的一种潜在疗法。但是，对于低TMB、MSS、pMMR和PD-L1表达阴性的患者，暂未有研究证明免疫治疗的疗效！今天，我们就带大家来看一下，3例低TMB、MSS/pMMR型以及PD-L1表达阴性的中晚期或复发性ICC患者接受PD-1抑制剂和SBRT联合治疗后， 2例患者达到PR，1例患者达到CR！
案例一：患者持续CR达11个月，未见明显毒性！
一位51岁男性病患，有十年的HBV感染史，诊断为IIIB期ICC，接受左肝叶病灶的手术切除。术后11个月，MRI和PET-CT显示右叶ICC复发伴肝门和腹膜后淋巴结转移。WES显示为pMMR/MSS型肿瘤，TMB为0.98muts/Mb，免疫组化显示PD-L1表达水平<1%。
对左肝叶病变和左腹膜后淋巴结进行SBRT（52Gy/4F）治疗，随后接受16个周期的帕博利珠单抗（每3周一次，每次200mg）免疫治疗， 6个周期化疗和4个周期重组人内皮抑素治疗。联合治疗开始后1个月，MRI显示肝内照射和未照射淋巴结病变均缩小，并持续缩小4个月。MRI和PET-CT的后续监测显示，患者在开始联合治疗12个月后达到完全缓解（CR）。截至2019年1月，患者持续CR达11个月。SBRT联合PD-1阻断治疗未见明显毒副作用。
图注：IL：肝内病灶；HHLN：肝门淋巴结；RLN1：腹膜后淋巴结1；RLN2：腹膜后淋巴结2
案例二：患者总体PR，病灶直径之和缩小40.9%！
一位52岁女性患者，有27年乙肝表面抗原（HBsAg）阳性史，诊断为IVA期ICC。腹部核磁共振显示右肝叶有实性肿块，肝门和腹膜后有淋巴结转移。治疗前肝内病变穿刺活检标本的全外显子测序（WES）显示pMMR/MSS型肿瘤，TMB为1.2mut/Mb，免疫组化显示PD-L1表达水平<1%。
对右肝叶病变进行SBRT（55Gy/5F）治疗，每2周给予200mg的纳武利尤单抗免疫治疗15个周期。联合治疗开始一个月后，MRI显示局部照射的肝内病变明显坏死，肝门和腹膜后的非照射淋巴结转移灶体积缩小。在联合治疗开始后的2个月到8个月，MRI显示受照和未受照病灶都继续缩小并保持稳定。
尽管MRI仍能观察到病变，但PET-CT显示，在联合治疗开始5个月后，肝内病变的代谢活性降低，肝门和腹膜后淋巴结的高代谢活性消失。随后用阿帕替尼和仑伐替尼进行维持治疗。
总的来说，SBRT与纳武利尤单抗联合治疗13个月后，肝内照射病灶直径缩小38.9%，非照射病灶直径缩小36.7%～47.8%，达到总体PR，总直径缩小40.9%。未观察到与联合治疗相关的明显毒性。
案例三：患者总体PR，病灶直径之和缩小86.3%
一位59岁男性病人，有超过30年的HBV感染史，诊断为IIIA期ICC。手术切除肝中叶。对原发性肝内肿瘤行WES检查，显示为MSS/pMMR型肿瘤，且TMB为3.8muts/Mb。免疫组化显示PD-L1表达<1%。检测HER2的扩增，术后用拉帕替尼作为辅助治疗，但未能很好地控制肿瘤生长。在拉帕替尼治疗3个月后，原发性肿瘤复发，左、右肺叶多发新病灶，肝门和腹膜后淋巴结转移。
患者接受帕博利珠单抗治疗。1个周期后，MRI显示肝内病变减少，但肝门增大，腹膜后淋巴结转移。随后接受了靶向右肝叶病变的SBRT（52Gy/4F）治疗。在联合治疗开始后2~5个月，MRI显示SBRT和帕博利珠单抗联合治疗疗效显著。由于患者的个人原因，免疫治疗在5个周期后停止。免疫治疗结束后，肝内病变继续缩小，肝内照射病灶直径缩小100%（CR）。相比之下，肝门和腹膜后淋巴结在免疫治疗结束后的2个月内继续缩小，但随后又增大，直径减少了18.7%~100%（PR）。患者总体PR，病灶直径之和下降86.3%，联合治疗无明显毒副作用。
图注：IL1：肝内病变1，IL2：肝内病变2，IL3：肝内病变3，HHLN：肝门淋巴结，RLN：腹膜后淋巴结
案例讨论
晚期ICCs切除率低，复发率高，预后差，探索新的有效治疗ICC的策略势在必行。免疫治疗联合化疗或靶向治疗的研究表明，高TMB、dMMR、MSI或PD-L1阳性的ICC患者表现出较好的疗效。此外，免疫疗法与放射疗法相结合已被证明是治疗少数癌症的有效方法，但大多数免疫治疗联合放疗的研究均未描述患者的TMB、MMR、MSS或PD-L1的表达状况。
上述案例表明，晚期或复发的ICC患者即使低TMB、pMMR、MSS或PD-L1表达阴性，也可以从SBRT联合免疫治疗中获益。在这项研究中，三例患者都出现了不同程度的肿瘤反应，这可能是由于放疗增强了肿瘤相关抗原的表达，增强了肿瘤细胞对T细胞的识别和PD-L1的表达，使免疫治疗敏感并提高其疗效。这表明免疫治疗结合SBRT具有巨大的潜在优势，这一联合治疗方案为低TMB、pMMR、MSS型或PD-L1表达均为阴性的肿瘤患者提供了一个新的治疗选择。
参考文献：
Local and abscopal responses in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with low TMB, MSS, pMMR and negative PD-L1 expression following combined therapy of SBRT with PD-1 blockade
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