劲爆！EGFR史上最长生存时间结果出炉！奥希替尼创下近39个月中位OS，开创历史先河！

就在今天，肺癌等到了历史上非常关键的一刻！人类与肿瘤对抗多年，靶向治疗的进步终于将EGFR突变晚期肺癌患者的生存时间延长到近4年。数小时前，ESMO大会上公布了FLAURA研究中3代EGFR靶向药（TKI）奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）一线治疗的最终总生存（OS）结果，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线用奥希替尼的中位OS达到38.6个月，相比1代TKI的31.8个月，生存时间又延长了6.8个月。

结果一公布，惊艳全场，全球争相报道。EGFR患者迎来了历史新高生存期望，同时该研究的成功也推动我们正视目前的临床思维的革新，药物进步下引领的诊疗改变。

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FLAURA研究全貌观：近39个月OS创EGFR史上最长生存战绩！

FLAURA研究采用双盲随机对照设计，纳入556例EGFR19del/L858R突变的初治晚期NSCLC患者，随机分组至标准治疗组（吉非替尼/厄洛替尼）或奥希替尼组。在标准治疗组中，患者疾病进展后行基因检测，若出现继发T790M突变，允许交叉接受奥希替尼治疗，也就是大家所谓的“1代序贯3代”（1+3）治疗模式。奥希替尼组治疗至进展。

试验的主要研究PFS已经在去年报道过，奥希替尼以18.9:10.2个月的绝对优势，完胜吉非替尼/厄洛替尼组。然而我们追求的不只是简单的一个耐药时间的是否延长，而是奥希替尼能否相比传统的药物，为EGFR患者带来实际上的总生存时间的延长，在翘首等待1年多的时间后，OS终于成熟。

以下按照研究结果重点进行解析。

1. 史上单药最长的PFS和OS，一线用奥希替尼生存时间达近39个月！

奥希替尼用于EGFR突变患者一线治疗继取得史上最长的高达18.9个月的PFS后（1代TKI只有10.2个月），本次ESMO报导的次要研究终点——中位OS，又获得了当前EGFR突变人群中单药EGFR-TKI一线治疗最长的OS，达到38.6个月，接近39个月，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.462）！相比之下，1代TKI组的中位OS为31.8个月。

截至数据截取，奥希替尼组有54%存活超过了3年，而1代TKI组的3年OS率只有44%。奥希替尼组与1代TKI组的1年和2年OS率分别为89% vs 83%，74% vs 59%。

2. 尽管有高达1/3的交叉换组，奥希替尼一线仍然获得阳性结果

奥希替尼的生存获益优势还是在一代TKI组中高达1/3患者（31%）交叉换组接受奥希替尼治疗的情况下取得的，这个比例也是目前所有EGFR-TKI临床研究中接受奥希替尼二线治疗最高的比例，更是显得尤为不易。

3. 奥希替尼组接近30%的患者中位PFS超越三年，是对照组的三倍！

此外，这次公布的数据显示三年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%，对照组继续接受1代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年，这些患者可以在三年内不因疾病进展而苦恼。这也留给我们一个问题：如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。

4.奥希替尼的安全性优于1代TKI

安全性方面，奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组，为18% vs 29%。

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奥希替尼OS突破带来的深远意义

1.FLAURA研究打破EGFR生存限制

目前中国上市的EGFR靶向药物共有6种，包括1代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、2代的阿法替尼和达克替尼、3代的奥希替尼。相比一代二代21-34的总生存时间，奥希替尼以38.6个月的绝对优势傲视群雄。

纵观EGFR药物研发历史，一代药物虽然上市较早（2005年、2007年），相比化疗，对患者的耐药时间PFS和有效率ORR等指标有所提高，但始终未获得总生存时间的突破。随后而来的二代TKI对中国人群OS的现状依然没有统计学意义的提升。因此，本次奥希替尼带来的OS的绝对突破，变得尤其珍贵而有意义，成功解除“EGFR患者OS魔咒”！为全球EGFR几十年的研发给出了满意的答卷和继续开拓的信心。是EGFR突变患者的福音！

2.改变EGFR临床用药思维

我们知道，EGFR用药模式目前较有争议，受序贯思维的影响，治疗方式多样性：

先用一代，耐药后用三代的“1+3模式”；

先用二代，耐药后用三代的“2+3模式”；

或直接用三代，耐药后用其它药物的“3+X模式”。不同模式各执一词。

而此次FLAURA研究设计符合“1+3”vs“3+X”的对比，OS结果也很好地回答了这个问题，得出“3+X”可以活得更久的结论。原因为何？除了三代药物本身绝对的疗效优势外，还有一个很重要的因素，就是序贯只能在小部分患者身上实现。大部分选择1+3序贯的患者在1代耐药后因体能差、无法检测T790M突变、T790M阴性而无法顺利序贯上奥希替尼，大家心中的“1+3”如意算盘其实并不现实，在真实世界中还会受到经济条件、药物可及性等因素的影响，导致实际完成“1+3”的人群只有不到25%。至于“2+3”，从已有的数据来看，2代耐药后T790M突变率比1代耐药更低，能完成“2+3”的实际人群更有限（ARCHER1050研究中达克替尼耐药后只有不到10%用上3代TKI）。

三种用药模式相比，“3+X”的获益人群最广泛、最可靠，成为EGFR患者优选考虑方案也是顺理成章。这也是全球各国肺癌指南一线首选奥希替尼而非其他靶向药物的原因所在。

3.开启新的EGFR用药发展模式

奥希替尼的使用地位前移，未来几年EGFR的研究方向应逐步向奥希替尼一线用药后的耐药机理和药物研发上下手，目前也有多种耐药后治疗方案出炉，解决奥希替尼耐药，比如奥希替尼联合MET抑制剂克服MET扩增耐药，HER3靶点ADC型的靶药U3-1402，EGFR/MET双抗JNJ-372等等。“3+X”模式将成为EGFR未来发展模式。

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奥希替尼的五大治疗优势

1.拥有最强的入脑能力，预防、治疗脑转移疗效出色

FLAURA研究中，对于脑转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药（15.2m vs 9.6m）。此外，奥希替尼还具备预防新发脑转的能力。FLAURA中两组基线有脑转移患者比例为19% vs 23%。治疗过程中，奥希替尼出现脑转移进展（包括新发和脑病灶增大）的发生率更低（6% vs 15%），另外两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶药组）的脑转移患者。

此外，奥希替尼对于难治的软脑膜转移也有疗效，BLOOM研究数据显示21例患者的软脑膜ORR为33.3%，DCR为76.2%，其中两例达到脑脊液癌细胞的清除。

2. 不良反应更少，保证临床用药安全性

相比一代TKI，奥希替尼组发生≥3级不良反应（AEs）的比例更少，分别为45% vs 34%。奥希替尼的严重AEs发生率也更低，相比一代TKI为2% vs 4%。奥希替尼组因AEs而永久停药的发生率也更低，为13%，而一代TKI停药发生率为18%。2代TKI副反应比1/3代更大，就不再论述。对于耐受性查的患者，奥希替尼是首选。

3.对难治性20ins（插入突变）有奇效

一项张力教授团队的研究显示，奥希替尼单药后线治疗6例EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者中，4例获得部分缓解PR，2例疾病稳定SD，疾病控制率为100%。中位PFS为6.2个月（如下表）。

另一项国内案例报道显示，奥希替尼联合西妥昔单抗治疗化疗失败后的20ins患者达到部分缓解PR。

4.治疗EGFR罕见突变有一定的疗效

 除了EGFR19del/L858R，奥希替尼对于EGFR罕见突变也有不错的疗效。在KCSG-LU15-09研究ZHONG1，奥希替尼治疗36例罕见突变患者的ORR为50.0%，DCR 为88.9%。7例（77.8%）L861Q 突变的患者获得了PR。10例（57.9%）G719A/C/D/S/X 突变患者获得PR，3例（37.5%）S768I突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。

5. 对T790M有抑制作用，奥希替尼一线用比后线用的耐药机制更简单

奥希替尼可直接抑制T790M位点，除了对原发性T790M患者有效，它在一线使用耐药后患者并不会出现T790M位点的突变，因此相比后线使用奥希替尼，一线耐药后的机制更简单，理论上也更容易处理。文献中也有奥希替尼一线耐药后出现C797S单突变，用回1代TKI厄洛替尼治疗有效的个案报道。

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总结

奥希替尼OS数据的公布也奠定了它在EGFR-TKI的一线霸主地位，更是打破了多年来EGFR靶向药无法带来生存获益的魔咒。如此惊艳的数据，相信随着今年8月中国一线适应症获批及近期“泰愈新生”公益保障险活动的开启，有更多患者有福用到高效低毒、入脑强的好药，中国EGFR肺癌的春天将更为灿烂。