糖尿病竟成“骨折元凶”？这些降糖药对骨折的影响你也得知道！| EASD 2021
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糖尿病作为我国疾病谱最广的慢性病之一，其发病率在世界范围内逐年上升。我们知道，糖尿病患者最主要的死亡原因不是高血糖本身，而是其伴发的各种并发症，如糖尿病微血管病变、视网膜病变、肾脏病变等。近年来，糖尿病患者的骨折风险问题也越来越受到重视，糖尿病患者会比健康人群更容易骨折吗？各类降糖药物对骨代谢又有什么影响呢？
2021年9月30日，在第57届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会线上会议中，来自瑞士巴塞尔大学医院糖尿病与代谢研究中心的Christian Meier教授主要针对血糖的不同状态对骨折风险的影响以及不同降糖药物与骨折风险相关性的最新研究进行了汇报。
血糖状态与骨折风险之间存在关联
低血糖状态是糖尿病患者服药后常会遇到的问题，有学者发现2型糖尿病(T2DM)患者髋部骨折的风险与严重低血糖的急诊密切相关：就诊次数越多，髋部骨折的发生率越高。
陈永辉等人在台湾市进行的一项队列研究显示， 重度低血糖状态与发生髋部骨折的较高风险相关。每年发生重度低血糖的次数越多，表明 T2DM 患者骨折风险越高。
Richard H Lee 于2019年发表的一项临床试验显示，在患有糖尿病的老年男性中，糖化血红蛋白（HbA1c） 低于 6.5% 的人发生临床骨折和髋部骨折的风险大大增加。胰岛素的使用与较高的骨折风险有关，尤其是在血糖控制严格的人群中可见避免低血糖对老年糖尿病男性骨折预防十分重要。
图1 重度低血糖状态与骨折风险
不同降糖药物种类对骨折风险的影响有差异！
2005年P Vestergaard等人发表的一项病例对照研究显示，1型和2型糖尿病患者的骨折风险有所增加，而降糖药物的使用或许可以减少糖尿病伴发的骨折发生率。
2009年Loke YK 发表的一项RCT研究显示， 长期使用噻唑烷二酮类药物会使患T2DM的女性骨折风险增加一倍，而男性并未显着增加。
2019年Salari- Moghaddam A 等人发表的一项观察性研究显示，二甲双胍的使用与骨折风险呈负相关。
而Christine Hamann 等人于2012年发表在在NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY上的一篇综述中阐述了二甲双胍和TZD对成骨细胞分化的重要机制。二甲双胍通过作用于RUNX2CU促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞的转化，即促进骨形成，而TZD类药物则通过抑制RUNX2和促进PPARγ受体的表达而促使骨髓间充质干细胞更多地向脂肪细胞转化，促进脂肪形成而不是骨生成。
图2 二甲双胍和TZD类降糖药影响骨形成的机制
在磺脲类药物广泛应用于T2DM患者的同时，其带来的越来越高的骨折风险问题也逐渐被重视。2021年于家涛等人发表在Aging Clin Exp Res的一项旨在调查磺脲类药物是否会影响老年（≥ 65 岁）T2DM患者的骨折风险的研究显示，磺脲类药物会增加老年T2DM患者的骨折风险。
图3 磺脲类药物与老年（≥ 65 岁）T2DM患者的骨折风险相关性
胰高糖素样肽-1（GLP-1）是肠道分泌的肠促胰素、可增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌和抑制葡萄糖依赖性异常增高的胰高血糖素的分泌、减少胃排空、减少食物摄入，促进β细胞增殖和再生、减少脂肪堆积和增加胰岛素敏感性。
2019年梁成等人发表的一RCT试验的Meta分析显示，与安慰剂和其他抗糖尿病药物相比，利拉鲁肽和利西拉肽可显著降低骨折风险，且有益效果取决于治疗持续时间。而二肽基肽酶-4（DDP-4）能将内源性活性GLP-1裂解使其失活，提高其血浆水平而发挥其降糖作用。
陈青等人在Diabetes Ther上发表的一项Meta分析显示，与降糖药物或安慰剂相比，DDP-4抑制剂未影响 T2DM 患者的骨折风险。
图4 DDP-4抑制剂与骨折风险
除此之外，Christian Meier教授还为大家介绍了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂、卡格列净等药物对骨折风险的影响，目前的研究并未发现与骨折风险存在明显正/负趋势的相关性。
T2DM高骨折风险人群的管理
最后，Christian Meier教授为大家介绍了T2DM高骨折风险人群的管理策略。教授表示，目前针对降糖药物与骨折风险的研究还存在一定局限性，主要以短期的RCT试验、Meta分析多见，但仍需要更多的数据资料来提供更强有力的证明。在具有高骨折风险的T2DM人群中，要慎用TZD类药物，首选对成骨有促进/中性作用的药物，如二甲双胍。对于长期患T2DM且全身情况较差的老年患者，非常容易伴发骨折，在治疗时要警惕低血糖状态的发生，制定更加严格的血糖控制方案。
本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨毕晕晕 责任编辑丨曹前