【病案答疑】反复流产患者为什么要查同型半胱氨酸？孕期标准是多少？
作者：万丽琴
编辑：吴 迪
审核：贾晶花 陈建明
万老师：您好！请教一个问题：患者，女，34岁，反复流产3次。此次孕6周，孕后按照陈建明精准保胎公众号里的文章“反复流产孕后检查项目”，做了相关检查。其中同型半胱氨酸10.56umol/L，在报告单正常参考值范围内，请问需要干预吗？怎么治疗？谢谢！
万丽琴（广州市海珠区中医医院）答：
熊老师好！关于反复自然流产与同型半胱氨酸的关系，我谈谈个人看法：
2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指出：反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指2次或2次以上＜24周的妊娠丢失。反复流产病因复杂，主要包括遗传因素（胚胎染色体异常2%-5%）、生殖道解剖结构异常（7%）、内分泌紊乱（8%-12%）、生殖道感染（4%）、免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产。其中血栓前状态（prothrombotic state PTS）与反复流产之间具有较强的相关性。
血栓前状态，又称易栓症(Thrombophilia)，是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而引起的止血、凝血、抗凝及纤溶系统失调或障碍的一种病理过程，提示有形成血栓的倾向但尚未形成血栓。遗传性或获得性高同型半胱氨酸血症（HHcy）均属血栓前状态的高危因素。近年来研究发现，HHcy是动脉硬化、先兆子痫、静脉血栓、胎盘早剥、反复自然流产等疾病的高危因素。
高同型半胱氨酸血症（HHcy）的病因主要有遗传因素、营养因素及饮食习惯、年龄与性别、疾病与药物等。其中遗传因素主要指亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变；营养因素及饮食习惯主要是指叶酸、维生素B6和B12缺乏。研究发现Hcy随年龄增长而升高，且女性血浆Hcy浓度低于男性，男性的HHcy患病率明显高于女性；甲状腺功能减退、肾功能衰竭、严重硬皮病、严重贫血及恶性肿瘤等疾病以及应用一氧化氮、甲氨蝶呤、抗癫痫药、烟酸、利尿药等药物或导致血浆Hcy水平升高。
图1：HHcy病因及百分比
研究认为HHcy导致自然流产的机制主要有：直接损伤血管内皮、增强血小板活性，通过促进形成高凝状态引发栓塞至胎盘死亡；增加氧自由基，通过改变氧化水平导致代谢紊乱而阻碍胎盘存活；阻碍神经管发育，导致畸形；引发DNA合成异常和蛋白质甲基化变异，导致胚胎停止发育而流产。反复性自然流产患者叶酸、维生素B12水平均与Hcy呈明显的负相关，血清Hcy过高、叶酸过低是自然流产独立危险因素，对于孕早期HHcy、低叶酸的孕妇应高度警惕自然流产发生。
高同型半胱氨酸血症的定义及诊断标准：
正常空腹状态下，血浆总同型半胱氨酸（tHcy）浓度为0-15μmol/L，遗传或获得性因素使得血浆tHcy浓度持续高于正常值，即称为HHcy。
2006年美国《缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南》将高Hcy血症标准定义为Hcy＞10μmol/L。国内专家建议合并其他危险因素的人群Hcy＞10μmol/L需要治疗。《中国高血压防治指南2010》已将血 Hcy＞10μmol/L列入我国心脑血管事件危险因素。
同型半胱氨酸检验单参考值是0-15μmol/L，实际临床上采用的是0-8μmol/L。＜6μmol/L为最佳健康数值，≥9μmol/L为心血管病的危险因素；＞15μmol/L为心血管病的高危因素。目前此标准使用较广泛。
ESHRE《反复妊娠丢失指南》（2017）建议反复妊娠丢失患者如果发现HHcy，可采取相应的治疗来降低HHcy水平，可能提高下一次妊娠的活产机会。
2017年，中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组发布《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》，指南中指出对于血液叶酸水平低；MTHFR 677位TT基因型，应酌情增加补充叶酸剂量或延长孕前补充时间，其中叶酸代谢基因突变患者叶酸补充量参考下表：
图2：叶酸代谢基因突变患者叶酸补充量参照表
结合是否服用叶酸，正常人群包括孕妇血清Hcy正常值上限如下图所示：
图3：正常人群血清Hcy正常值上限
国际“维生素B补充/降低同型半胱氨酸随机研究协作组”的汇萃-分析结果显示：补充叶酸0.5mg-5mg可降低同型半胱氨酸水平约25%；在此基础上，增加维生素B12（0.5mg/d）可使同型半胱氨酸浓度进一步降低7%；而维生素B6（16.5mg/d）对同型半胱氨酸无明显降低作用。
综上所述，建议此患者进一步查叶酸代谢基因以明确是否为遗传性HHcy，同时按照陈建明精准保胎理论动态监测血清学指标及阴超指标，结合免疫，凝血，内分泌等指标正确评估胚胎发育情况，规范用药，精准保胎，争取良好妊娠结局。
该患者为反复流产、HHcy，治疗上建议：
低分子肝素每日1支（100IU/kg/d），复查激素、阴超及HHcy正常后酌情停低分子肝素；
叶酸片5mg/d，口服2-4周复查Hcy，根据化验结果调整叶酸剂量；
甲钴胺每日3次，每次0.5mg；
也可以选择活性叶酸每日1包。
▲文中部分图片来源于网络
参考文献
张慧萍.同型半胱氨酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷基础及临床[M].北京:科学出版社，2017:8-9.
张广森.高同型半胱氨酸血症与血栓病[J].中华医学杂志，2004，（84）10 :874-875.
董燕燕,陈光亮.高同型半胱氨酸血症危害及致病机制研究进展[J].中国药理学通报，2014，30（9）:1205-1208.