【综述】伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤的听力保留（下）：肿瘤特征位置、分割治疗、照射时机
《Journal of Neurologucal Surgery. Part B. Skull Base》杂志2019年4月 [Apr;80(2):156-164.]刊载美国University of Texas Southwestern Medical Center的Tolisano AM,和 Hunter JB.撰写的综述《前庭神经鞘瘤立体定向放射外科治疗中的听力保留Hearing Preservation in Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannoma.》（doi: 10.1055/s-0039-1677680. ）
尽管没有普遍接受的前庭神经鞘瘤(VS)治疗后听力保留的定义，但许多变量已被确定为可能影响放射治疗后听力结果的因素。年龄、治疗前听力、照射剂量、肿瘤位置和大小、随访时间长短、分割以及照射时机等变量都被作为与照射后听力结果相关的因素进行过探讨。对这些变量及其相关的听力结果将详细探讨，总结到目前为止的文献，以改进对那些有有效听力的患者的建议，并考虑到他们的前庭神经鞘瘤(VS)的管理选择。
肿瘤特征及其位置
肿瘤的位置可以决定耳蜗受到辐射影响的程度。在患者肿瘤大量向侧方扩展进入内听道（IAC）时想要改善听力结果，一些作者建议使用射束通道阻塞和修改剂量（beam channel blocking and modification of dosimetry），以保护耳蜗。不过，照射耳蜗的剂量仍可能超过可接受的限度。Linskey和同事们在SRS治疗前庭神经鞘瘤后测量了照射近底回的耳蜗轴（the modiolus near the basal turn）的受照剂量，他们发现分别在10.8%和9.3%的病例中，照射剂量超过12Gy或肿瘤边缘剂量，他们评估耳蜗延伸最下方（the modiolus near the basal turn）的这些辐射剂量参数，分别在14.8%和2.8%的患者中超过这些剂量。
Massager和同事们(以四分位数衡量)发现内听道（IAC）内肿瘤受累的程度，近似的听力保留率，如听力保留率与内听道内肿瘤受累程度呈负相关。随着与内听道（IAC）内肿瘤受累程度在0至25&,25%至50%,50%至75%，和75%到100%的患者表示，他们的听力保留率分别为100%,77%，65%和50%。在早期的一项研究中，情况也是如此
同一作者发现，治疗后听力恶化的患者，管内段（intracanalicular）肿瘤体积明显较大；然而，听力丧失与平均照射剂量无关。
Ohata和同事们创立了一个分类方案来定义肿瘤的侧向扩展。利用这个方案，Tamura和同事们发现，这种扩展进入内听道(IAC)的程度与放射治疗后维持治疗前GR分级显著相关。多变量分析中，Park和同事们报告肿瘤中心与耳轴之间有20mm的距离是听力下降的显著独立预测因素。然而，与小的管内段肿瘤相比，他们也证明大的管外段肿瘤可以接受更高的耳蜗照射剂量肿瘤。通过计算50%等密度线该点切线的斜率（By calculating the slope of the tangent at the pointof the 50% isodense line），与较小的管内段肿瘤相比，较大的管外段外肿瘤斜率较低。斜率越低，肿瘤和被保留的器官之间区别程度越差。其他研究组内已发现管内段(intrameatal肿瘤扩展、肿瘤体积、基底帽（fundal cap）长度未见明显变化，显示会影响SRS治疗后的听力保留率。在最近的系统回顾中，神经外科医师大会结论认为耳蜗剂量≦4Gy，边缘肿瘤剂量≦12Gy，肿瘤体积较小，“术前单词识别和/或纯音阈值（preoperative word recognition and/or pure tone thresholds）良好”是最一致的与维持有效听力相关的预后特征。”
有趣的是注意到，与前庭神经鞘瘤患者相比，放射治疗非前庭神经鞘瘤的桥小脑角肿瘤有不同的听力保留率，即使耳蜗剂量超过7-10Gy。例如，Hasegawa和同事们报告SRS治疗42例面神经鞘瘤，20例患者治疗前的平均纯音听力阈值（PTA）≦50dB。中位随访48个月后，在接受中位耳蜗剂量7.3 Gy(范围，2.0 -17.8Gy)，90%的患者维持听力水平,肿瘤边缘剂量中值为12Gy(范围，10-16 Gy)。另外，Pollock和同事们评估16例延伸至内听道(IAC)的脑膜瘤患者接受SRS治疗，其中9例治疗前GR听力 1级或2级。平均随访36个月(范围，12 - 123个月)，中位肿瘤边缘剂量15 Gy, 6例患者保持有效听力。然而,像许多前庭神经鞘瘤研究一样，随访期有限且样本规模较小，可以解释听力测量的结果差异。在Hasegawa和同事们对面神经鞘瘤的评估中，Kaplan-Meier分析提供了1-，2-和5-年的听力保留率分别为93%、84%和42%，与前庭神经鞘瘤的结果相类似。
随着时间推移的听力丧失
对听力保留率进行讨论时必须考虑的另一个变量是患者随访时间的长短。对于照射，大多数研究都表明，治疗后听力随时间推移有效听力的下降（表1）。这可以分为治疗后2年内的早期阶段，会导致听力迅速下降，而在延迟阶段以逐渐的听力下降为特征。Horiba及其同事们，使用平均边缘剂量11.9Gy(范围为11-12Gy)，计算结49例前庭神经鞘瘤治疗后1年的听力保留率为71%。治疗后2年下降到33%，3后则下降到14%。在有接受了略高的边缘剂量100例患者的队列中，范围从12至13Gy，Lin和同事们报告了在治疗后1年、3年和5年的有效听力保存率分别为89%、68%和63%。排除所有随访时间少于5年的患者，Carlson和他的同事回顾了44例有有效听力的前庭神经鞘瘤患者使用SRS治疗，和12 ~ 13 Gy 的肿瘤边缘剂量，随访9.3年（范围，5-14年），具有中位听力。通过Kaplan-Meier分析，在放射外科治疗后1-、3-、5-、7-和10年，有效听力保留率分别为80%、55%、48%、38%和23%。这进一步得到放射治疗前庭神经鞘瘤后听力保留率系统综述的支持。在47篇论文的4689例患者中，47%治疗前有有效听力，在不到2年的随访中，73%的患者保留了听力；随访从2年到不到5年， 60%的患者听力保留；随访从5年到不到10年，48%的患者听力保留；而10年以上随访的患者中，有23%听力保留。
神经外科医师大会（The Congress of Neurological Surgeons）发表了一份系统综述和循证指南，综合上述在治疗前有有效听力的前庭神经鞘瘤患者中听力保留结果中的发现。他们报告，在单次分割治疗后，在治疗后2年，有一个适中的听力保留的高概率(>50 -75%)；治疗后5年，有一个适中的听力保留的高概率(>50 -75%)；治疗后10年的听力保瘤率较低为(>25 - 50%)
分割
有几个小组对分割照射的听力结果进行了评估。在直接比较立体定向放射外科（SRS）治疗和立体定向放射（SRT）治疗中，Andrew和同事们比较69例前庭神经鞘瘤患者使用12Gy剂量以50%等剂量线为基础的伽玛刀放射外科治疗，以及对56例前庭神经鞘瘤患者使用直线加速器为基础的分割放射治疗(SRT)，每次分割2Gy，累积剂量50Gy。他们发现SRT治疗组保持有效听力的比例明显高于SRS治疗组。然而，其他研究小组检查SRT治疗结果时也发现使用SRS治疗有类似的听力测试结果。Bennion和同事们总结了45例接受中位处方剂量54Gy(范围，46.8-62.4Gy)每次分割1.8Gy的SRT治疗的前庭神经鞘瘤患者的听力结果。在最后一次随访时(中位随访期33.9个月)，58%的患者保持有效听力，治疗后1年、2年及3年的听力保留率分别为83%、75%、51%。在多变量分析值班费，耳蜗容积<0.15 mL，平均耳蜗剂量< 40Gyy与有效听力保留有显著相关性。
Coms和同事们比较总共有200例患者接受SRS治疗或SRT治疗的结果，发现相比SRS治疗组，SRT治疗组维持治疗前听力水平显著占优。然而,当去除接受> 13GySRS治疗的患者后，两组间听力结果无显著性差异。有趣的是,该研究还评估了耳鸣，并指出10.2%的患者SRT治疗后耳鸣减少，而6.0%患者耳鸣加重与之相比，SRS治疗组中，有8.3%的患者耳鸣减退，5.6%的患者出现耳鸣加重。
Bhandare和同事们评估文献并发现听力障碍发生在接受SRS治疗后3个月至24个月，中位数为4个月，相比之下，听力障碍发生在接受SRT治疗后的18到24个月，虽然早在治疗后3个月就有发现。
在一项系统综述中，Fong和同事们比较使用单次剂量(SRS治疗)和多次剂量(SRT治疗)的直线加速器（LINAC）放射治疗前庭神经鞘瘤的患者。SRS治疗组平均随访45个月，SRT治疗组平均随访38.5个月，分别有66.3%和75.3%的患者保留了听力。年龄大于54岁的患者，与SRS治疗(听力保留率为61.8%)比较，SRT治疗提供更高的听力保留率(81%)。虽然肿瘤大小不影响接收SRS治疗的患者的听力保留率, 与肿瘤<3cm的患者（听力保留率71%）相比，肿瘤至少3cm的患者使用SRT治疗实际上有更高的听力保留率(94%)。作者假设肿瘤较小时，听神经更倾向于受到损伤。但由于分析没有考虑到肿瘤控制率、面神经的结果和其他治疗并发症，因此下确定的结论仍需谨慎。此外，必须承认只有短期的随访。
在另一项比较研究中，Kessel和同事们将128例接受SRT治疗(中位总剂量54 Gy。中位单次剂量1.8 Gy)的患者与56例接受SRS治疗(中位剂量12Gy)的患者进行了比较。两组的总体生存率和无进展生存率类似，支持Bhandare和同事的数据，但接受SRT治疗的患者中位听力保留时间为48.7个月，与之相比，SRS治疗的患者中位听力保留时间为36.3个月，尽管这没有达到统计学上的显著性。
在一项长期的随访研究中，Lo和同事们对49例有有效听力的前庭神经鞘瘤患者接受SRT治疗(50Gy照射，25次分割)进行评估，发现3年时听力保留率为55%，5年时听力保留率为37%，7年岁时听力保留为29%。中位随访期6年，同侧PTA恶化从27分贝(dB）到53分贝(dB），以及单词识别分数下降，从90%下降到治后疗的68%。在多变量分析中，治疗前的GR分级，或平均耳蜗受照射的剂量均不能预测听力下降恶化。这些发现与以前相似所讨论的SRS治疗的结果类似，长期随访显示听力保留率低于30%。
关于由3到5次分割组成的大分割方案，实质上数据极少。Teo和同事们评估了大分割SRS治疗大的前庭神经鞘瘤的结果，比较实体和囊性肿瘤，但其中也包括13例治疗前有有效听力的患者。他们发现38.4%的患者保持有效听力，得到结论是他们的结果可能表明“患者接受与射波刀有关的前庭神经鞘瘤的治疗后有很高的可能性，会经历某种程度的听觉后遗症”。在迄今为止规模最大的研究系列中，Hansasuta等报道370例前庭神经鞘瘤患者通过(美国加利福尼亚州Sunnyvale市Accuray公司生产的)射波刀机器人放射外科系统接受多次SRS治疗的患者，90%的患者接受总剂量为18Gy和80%的中位等剂量线。198例有有效听力的和中位治疗后随访3.0年的患者，76%听力保持有效听力，肿瘤体积较小与较高的听力保留率有关，以及存在年纪轻的和管内段肿瘤患者有听力保留的趋势。而据报道分割的放射生物学原理是使放射性组织并发症的发生最小化，需要通过长期随访的进一步研究以评估大分割方案的技术。
照射的时机
一项研究发现，与延迟照射相比，早期照射可能预示着更好的听力结果。Akpinar和同事们研究，相比延迟治疗(>2年)，早期治疗(<2年）88例GR 听力1级的前庭神经鞘瘤患者的效果。两组均接受平均肿瘤边缘剂量为12.5 Gy的照射(范围为11.5-13Gy)，中位随访75个月(范围12 - 169个月)。
研究发现，在早期治疗组中患者维持听力的时间明显长于那些延迟治疗组的患者；在早期治疗组中，1-、3-、5-和10年的有效听力保留率分别为96%、93%、88%和64%，而延迟治疗组相应的有效听力保留率分别为87%、 73%、 55%和55% 。研究的局限性包括其回顾性的性质和事实上，延迟治疗组言语辨别能力评分略低以及平均纯音听力阈值（PTA）明显较高。不过，对照射时间的作用的未来的研究探索应更好地描述这个有趣的发现。
结论
绝大多数接受放射治疗前庭神经鞘瘤的患者随着时间推移会丧失有效听力。而最一致的听力保留的预测因素包括治疗时更好的基线听力及更小的年龄，肿瘤边缘剂量< 12 Gy，耳蜗剂量< 4 Gy，已被证明能最大限度地提高听力保留率。关于肿瘤的特异性的特点，侧向肿瘤扩展和肿瘤体积与听力保留之间存在着不同程度的关联。此外,尽管分割照射尤其是对于超过3cm的较大肿瘤的患者，可能在短期内改善听力结果，长期治疗数据显示与SRS治疗类似的结果。尽管提高听力保留率是极好的，应该在这方面去积极寻求，病人需要恰当地对放射治疗后听力丧失的风险进行了咨询，当患者被诊断为前庭神经鞘瘤时，能够充分评估他们选择的治疗方法。