营养不良儿童轮状病毒疫苗保护力下降 但背后机制我们或都猜错了
营养不良不仅与疾病易感性增加相关，还可能影响疫苗性能。2021年6月，美国疾病预防控制中心（CDC）病毒病所发表在《Pediatr Infect Dis J》的文献回顾发现，轮状病毒疫苗对营养不良儿童的保护力确有下降，但其背后的机制我们或都猜错了。
尽管轮状病毒疫苗2006年已经上市，但据估计，在全球轮状病毒仍造成约20万5岁以下儿童死亡。迄今为止，已有超过100个国家将轮状病毒疫苗纳入了常规婴儿免疫计划。
营养不良儿童残疾率和死亡率较高，2岁生日之前长期营养不良，对终身都有不可逆的影响。尽管全球营养不良儿童一直在减少，但因发展不平衡，撒哈拉以南非洲和南亚超过1/3儿童长期营养不良。确诊儿童营养不良有3个常用人体测量学指标：年龄别身高（发育迟缓）、身高别体重（消瘦）和年龄别体重（消瘦+发育迟缓）。年龄别身高较矮小，即Z值＜−2，是长期营养不良的一个衡量指标，而身高别体重较低表明急性营养不良。
此外，营养不良可表现为微量营养素缺乏，如锌、维生素A和铁，可通过这些微量营养素的血清水平来衡量营养不良。与营养不良相关的环境性肠功能障碍（EED），是一种没有症状的疾病，特征为吸收不良、小肠通透性增加和炎症增加，可能因频繁感染肠道病原体所致。可用测定粪便和血清生物标志物来诊断EED，与体重增加较少和发育不良相关。
营养不良与疾病易感性增加相关，有限证据表明，营养不良也会损害口服和肠外疫苗的性能。由于评估数量有限，尚无足够的证据来确定EED是否影响疫苗的性能，包括口服轮状病毒疫苗。
发表在《Pediatr Infect Dis J》的研究通过系统回顾和检索文献，识别出具有实验室检查确诊轮状病毒终点，并根据营养不良状况在5岁以下儿童中评估轮状病毒疫苗效力和VE或轮状病毒感染或疾病发生率差异的研究。
纳入了2007年～2019年11个国家发表的7项分析，按营养不良状况将轮状病毒VE分层。
在营养良好儿童中，观察性研究中VE点估计值分别为71%～84%，临床试验中为26%～61%。在营养不良儿童中，观察性研究的VE点估计值为-28%～45%，临床试验中为-28%～45%和-3%～61%。
营养良好和营养不良儿童VE的相对差异，按年龄别身高计算的范围为37%～64%，按年龄别体重计算的范围为0%～107%，按身高别体重计算的范围为-65%～137%。
研究者识别出自然轮状病毒感染和疾病相关的3项队列和6项横断面研究，无一报告营养不良儿童相对于营养良好儿童更易轮状病毒感染或患病。
总体来说，轮状病毒疫苗对营养不良儿童的保护力可能差于营养良好儿童。由于营养不良儿童腹泻的结局常常更差，因此提高轮状病毒疫苗的覆盖率和更好地了解口服轮状病毒疫苗在这一人群中的表现很重要。研究者发现，营养不良的儿童可能对轮状病毒敏感性较低，这为疫苗评估研究设计提供了重要的背景和信息。
研究者从11项分析中的9项发现，与营养良好儿童相比，营养不良儿童的轮状病毒VE点估计值较低。营养良好儿童中VE，在所有研究中都非常一致，每种疫苗的范围＜20个百分点，并且略高于疫苗引入后VE的荟萃分析（纳入营养良好和营养不良的儿童）结果。总之，在儿童患病时测量了营养不良情况的研究中，营养不良儿童中的轮状病毒VE始终低于营养良好儿童，且在大多数临床试验（在接种疫苗时[约6周龄]进行测量）中均较低。
该综述纳入的研究中，无一项报道营养不良儿童比营养良好儿童更易感染轮状病毒。与之相反，多项研究报道，营养不良儿童轮状病毒感染的可能性低于营养良好儿童。
由于营养不良儿童对其他肠道病原体更易感，因此上述结果非常有价值，并且该结果不可能是由于营养不良和营养良好儿童轮状病毒暴露有差异造成。进一步的研究有助于更好地了解轮状病毒自然感染和疾病易感性差异的可能机制，并有助于了解营养不良儿童口服轮状病毒活疫苗的效力。虽然营养不良儿童可能与营养良好儿童接触的轮状病毒水平相似，同样的机制，营养不良儿童对轮状病毒疾病的敏感性可能会降低，这也可能会损害营养不良儿童接触口服活疫苗后的免疫反应。
如果营养不良儿童不易受到轮状病毒感染和疾病的影响，这对轮状病毒疫苗相关研究设计也具有重要意义，例如，在评估疫苗效力的分层分析中估计适当的样本量。尽管如此，轮状病毒的防护（包括高疫苗覆盖率）对营养不良的儿童很重要，因为如果感染，营养不良儿童更有可能长期腹泻，而且通常情况下营养不良儿童的结局更糟。
总之，该研究发现轮状病毒疫苗对营养不良儿童的保护作用可能差于营养良好儿童，尽管也提供了一些保护。由于营养不良儿童腹泻常可导致更严重的后果，因此更好地了解口服轮状病毒疫苗在这一人群中的效能，非常重要。
（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Pediatr Infect Dis J. 2021 Jun 10. doi: 10.1097/INF.0000000000003206.
Rotavirus Infection, Illness, and Vaccine Performance in Malnourished Children: A Review of the Literature
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34117200/