【肺癌报告2020】李琳教授：晚期肺癌免疫治疗进展大盘点

【摘要】近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为主的肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域发展迅速。其中，以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）为代表的ICIs在晚期肺癌治疗中取得了突破性进展，为患者带来了生存获益，并改变了肺癌的治疗格局。本文对晚期肺癌免疫治疗的研究进展及未来发展方向进行综述，旨在为晚期肺癌患者的治疗提供更加系统与科学的依据。

【关键词】晚期肺癌；免疫检查点抑制剂；免疫治疗；PD-1/PD-L1

随着肿瘤分子生物学研究及检测技术的提高，晚期肺癌的治疗进入到精准化分子检测指导治疗的新时代。除化疗、抗血管及分子靶向治疗外，以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）同样为晚期肺癌患者带来了临床获益。基于多项临床试验的显著结果，美国食品药物监管局（Food and Drug Administration，FDA）与中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）相继批准了多种ICIs用于晚期肺癌的治疗。本文将针对晚期肺癌免疫治疗的研究进展进行系统性综述。

1免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的应用

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的85%，其5年生存率不足20%。含铂双药作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）与中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为5个月～6个月和11个月～12个月1，患者的远期疗效亟待提高。因此，在现有的治疗方案基础上进一步提高疗效和延长生存期一直是肺癌治疗前进的方向。许多临床试验相继展开，旨在评估PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC一线、二线乃至后线治疗的临床价值。

1.1  晚期NSCLC一线免疫单药治疗：Ib期KEYNOTE-001研究旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，其中包括了NSCLC患者。该研究初步确定了帕博利珠单抗的使用方法、剂量，探索了PD-L1表达的疗效预测价值2。2019年美国临床肿瘤学年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）更新的KEYNOTE-001研究NSCLC队列随访5年的OS结果显示，初治患者的mOS和5年生存率分别为22.3个月（95%CI 17.1～32.3）和23.2%，而经治患者的mOS和5年生存率分别为10.5个月（95%CI 8.6～13.2）和15.5%，从而证实了帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC，可以带来长期获益3。III期KEYNOTE-024研究将帕博利珠单抗作为一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无表皮生长因子受体（Epithelial growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变的晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者。结果显示，帕博利珠单抗对比含铂化疗显著延长mPFS（10.3月 vs 6.0月，HR=0.50，95%CI 0.37～0.68，P＜0.001）并显著改善客观有效率（objective response rate，ORR）（44.8% vs 27.8%），且免疫治疗组具有更低的不良反应发生率。尽管化疗组患者超过50%以上交叉接受帕博利珠单抗治疗，帕博利珠单抗组的mOS仍显著延长（30.0月 vs 14.2月，HR=0.63，95%CI 0.47～0.86）4,5。基于该结果，2016年10月美国FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（TPS≥50%）、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC的一线治疗。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会公布的KEYNOTE-024研究5年随访OS结果显示，帕博利珠单抗单药组5年OS率是化疗组的近2倍（31.9% vs 16.3%），mOS分别为26.3个月和13.4个月（HR=0.62，95%CI 0.48～0.81），这是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，也预示着免疫治疗将改善晚期NSCLC患者整体生存状态。而III期KEYNOTE-042研究纳入中国人群并进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥1%，结果显示，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠单抗组的mOS均显著优于单独化疗组，从而进一步证实了帕博利珠单抗的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达的患者提供了一个合理的治疗选择6。基于该结果，2019年NMPA批准帕博利珠单抗单药适用于一线治疗PD-L1 TPS≥1%、EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者。同时，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将其作为一线治疗Ⅰ级推荐，其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据，PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。

其他PD-1/PD-L1抑制剂在免疫单药一线治疗晚期NSCLC也有相关研究，但未取得明显疗效。CA209-003是纳武单抗在晚期实体瘤中的I期研究，也是首个PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床试验。2018年JCO杂志上公布了纳武单抗在经治晚期NSCLC队列的5年OS率达到了16%7。而在免疫单药一线治疗方面，CheckMate026研究显示纳武单抗对比标准化疗在PD-L1阳性（TPS≥5%）的患者中未能延长mPFS（4.2月 vs 5.9月，HR=1.15，95%CI0.91～1.45，P=0.25）和mOS（14.4月 vs 13.2月，HR=1.02，95%CI0.80～1.30）8,9。但是，探索性分析发现高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）亚组中纳武单抗的ORR较化疗明显提高（47% vs 28%）且mPFS明显延长（9.7月 vs 5.8月，HR=0.62，95%CI 0.38～1.00），从而首次在III期临床研究中证实TMB对于免疫治疗的预测价值8。II期BIRCH研究结果显示出阿特珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC具有良好的疗效及安全性10，而III期IMpower110研究通过采用不同的PD-L1检测和评估方法（SP142检测），证实阿特珠单抗可显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3）且EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC初治患者的mOS（20.2月 vs 13.1月，HR=0.59，95%CI 0.40～0.89）11。基于该研究，2020年5月美国FDA批准阿特珠单抗单药用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者，其中PD-L1高表达定义为肿瘤细胞PD-L1表达≥50%（TC≥50%）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10%（IC≥10%）。

1.2  晚期NSCLC一线免疫联合化疗：II期KEYNOTE-021G研究评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比单纯培美曲塞/卡铂在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效，并取得了阳性结果12。III期KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞状NSCLC患者，联合治疗组的ORR（47.6% vs 18.9%）、mPFS（8.8月 vs 4.9月，HR=0.52，P＜0.00001）和12个月的生存率（69.2% vs 49.4%）均有显著提高，且不论PD-L1表达如何均能获益13。基于上述结果，2017年5月美国FDA批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂用于无EGFR/ALK突变的非鳞状晚期NSCLC的一线治疗，而2019年NMPA也批准了其一线治疗适应症。2019年美国ASCO更新的延长随访OS结果显示，中位随访时间18.7个月，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的OS（22.0月 vs 10.7月，HR=0.56，95%CI 0.45～0.70）和PFS获益（9.0月 vs 4.9月，HR=0.48，95%CI 0.40～0.58）。此外，2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布的III期CAMEL（SHR-1210-303）临床研究，是采用我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比化疗一线治疗晚期/转移性NSCLC。结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗+化疗组能显著延长mPFS（11.3月 vs 8.3月，HR=0.61，P=0.0002），并显著提高ORR（60.0% vs 39.1%，P＜0.0001）。基于该研究，2020年6月NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂作为EGFR/ALK突变阴性晚期非鳞状NSCLC一线治疗方案。2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的RATIONALE 304研究和RATIONALE 307研究是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状和鳞状NSCLC的关键III期临床研究，二者均证实替雷利珠单抗联合化疗方案为晚期NSCLC带来了显著临床获益。而在肺鳞癌方面，KEYNOTE-407研究采用帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇对比化疗一线治疗晚期肺鳞癌NSCLC患者的疗效。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长mPFS（6.4月 vs 4.8月，HR=0.56，P＜0.001）和mOS（15.9 vs 11.3月，HR=0.64，P＜0.001），且亚组分析提示不同PD-L1表达亚组均能从联合化疗治疗中获益14。基于该研究结果，2018年10月美国FDA和2019年11月NMPA先后批准了帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC，2020年我国CSCO指南也将帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类作为I级推荐（1A类证据）用于无驱动基因、鳞癌NSCLC的一线治疗。

此外，IMpower130研究显示15，阿特珠单抗联合化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗EGFR/ALK野生型的晚期非鳞状NSCLC患者，相比于单纯化疗可显著延长患者的mPFS（7.0月 vs 5.5月，HR=0.64，95%CI 0.54～0.77，P＜0.0001）和mOS（18.6月 vs 13.9月，HR=0.79，95%CI 0.64～0.98，P=0.033）。因此，美国FDA也批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗用于EGFR/ALK野生型的晚期非鳞状NSCLC的一线治疗。但国内尚未批准该适应症。而另一国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC的III期临床研究（ORIENT-11，NCT03607539）期中分析也达到预设的主要研究终点，PFS显著延长，期待未来具体研究数据的公布。

1.3  晚期NSCLC一线免疫联合化疗+抗血管生成治疗：IMpower150研究探索了在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗，是否能进一步提高疗效。该研究纳入1202例患者（含EGFR或ALK突变患者），随机分至阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇组（402例，arm A），阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm B）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm C）。与arm C相比，arm B中阿特珠单抗的加入显著延长mPFS（8.3月 vs 6.8月，HR=0.62，P＜0.001）和mOS（19.2月 vs 14.7月，HR=0.78，P=0.02），并显著改善ORR（63.5% vs 48.0%）。亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势16。因此，FDA批准了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC的适应症。

另外，多个由国内专家发起的小分子多靶点抗血管生成药物联合免疫治疗的小样本量探索性研究也取得了较好结果。2019年WCLC会议上公布了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的II期研究结果，ORR达到72.7%，6个月PFS率达93.8%，且不同PD-L1表达和TMB表达亚组的患者均有获益。信迪利单抗联合安罗替尼或可成为晚期NSCLC未来有潜力的一线治疗选择。而2019年ASCO公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗二线及以上野生型非鳞状NSCLC，ORR达到30.8%，DCR达82.4%，PFS达5.9个月；2020年ESMO大会上进一步展示了该方案治疗二线及以上晚期非中央型肺鳞癌患者的I/II期研究（SHR-1210-II-202）结果，ORR和mPFS分别达到了36%和6.2个月，mOS达到了13.3个月。从而进一步肯定了抗血管生成联合免疫对晚期NSCLC的治疗具有积极作用。

1.4  晚期NSCLC一线双免疫治疗：双免疫联合治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）+/-两周期化疗批准作为晚期NSCLC一线治疗是基于III期临床试验CheckMate227的第一部分和CheckMate 9LA研究。CheckMate 227研究数据表明17，纳武单抗联合低剂量Ipilimumab治疗组较化疗组显著延长PD-L1TPS≥1%患者的mOS（17.1月 vs 14.9月，HR=0.79，95%CI 0.65～0.96，P=0.007），中位持续缓解时间长达23.2个月。而在PD-L1 TPS＜1%的患者接受双免治疗的mOS也获益显著（17.2月 vs 12.2月，HR=0.62，95%CI 0.48～0.78）。这是首个也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于晚期一线NSCLC治疗能够为患者带来显著生存获益的临床研究。此外，Checkmate 9LA是评估纳武单抗+低剂量Ipilimumab+2个周期同步化疗作为一线方案用于晚期NSCLC的疗效和安全性的III期临床研究。研究结果显示，无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，该方案均带来持续的OS获益（15.6月 vs 10.9月，HR=0.66，95%CI 0.55～0.80）。

1.5  晚期NSCLC二线免疫治疗：III期临床试验CheckMate017研究18和CheckMate057研究19奠定了纳武单抗在治疗晚期鳞癌NSCLC与晚期非鳞癌NSCLC的疗效。两项研究将纳武单抗（3mg/kg，q2w）与多西他赛（75mg/kg，q3w）对比，分别用于治疗晚期鳞状及非鳞状NSCLC患者，结果均显示纳武单抗单药较化疗改善了患者的mOS（CheckMate017研究mOS：9.2月 vs 6.0月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79）；CheckMate057研究mOS：12.2月 vs 9.4月，HR=0.73，95%CI：0.59～0.89）。而中国人群开展的纳武单抗二线治疗Checkmate078研究20再次证实纳武单抗较多西他赛可显著延长mOS（12.0月 vs 9.6月，P=0.0006），且鳞状NSCLC患者更能从纳武单抗二线治疗中获益，但PD-L1低表达或不可评估的患者获益不显著。基于以上研究，FDA和NMPA均批准纳武单抗应用于晚期NSCLC二线治疗。

KEYNOTE-001临床数据显示2，至少50%的肿瘤细胞出现PD-L1表达且与帕博利珠单抗的疗效提高具有相关性，且治疗时所发生的副反应在可接受的范围内。在此研究基础上，KEYNOTE-010研究纳入PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性NSCLC患者，并对比帕博利珠单抗与化疗药物多西他赛治疗的临床疗效。研究结果显示，不同标准剂量组接受帕博利珠单抗治疗的mOS均明显优于多西他赛组。而亚组分析显示，PD-L1表达水平＞50%的患者缓解率明显升高，OS明显延长，而弱阳性组的获益程度相对较小21。基于上述研究，FDA批准了帕博利珠单抗应用于PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC的二线治疗。POPLAR（II期）22和OAK（III期）23研究显示，无论PD-L1表达状态和组织学类型如何，阿特珠单抗较多西他赛均有明显生存获益，但PD-L1高表达者获益更为明显。基于上述研究，FDA批准阿特珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC。但这2个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应症。其他开展的晚期NSCLC二线免疫治疗临床试验包括Avelumab的JAVELIN Lung 200研究，以及国产免疫抑制剂卡瑞利珠单抗的SHR-1201-Ⅱ-201伞式研究等，也初步显示出良好疗效。而免疫联合治疗模式在晚期NSCLC后线治疗仍处于探索阶段。

1.6  局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固免疫治疗：目前对于不可手术的III期NSCLC的标准治疗是同步放化疗或者序贯放化疗，但治疗后的5年生存率仅15%左右，20～30%患者在同步放化疗后会出现疾病进展，而免疫巩固治疗为这部分患者带来了治疗曙光。PACIFIC研究是第一项III期不可切除的NSCLC同步放化疗序贯免疫巩固治疗模式探索的III期随机对照研究。研究使用PD-L1抑制剂Durvalumab作为同步放化疗后未发生进展患者的巩固治疗，并对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。结果显示，同步放化疗后Durvalumab巩固治疗组的mPFS显著优于安慰剂组（17.2月 vs 5.6月，HR=0.51，95%CI 0.41～0.63），且疾病缓解率和至远处转移或死亡的时间也有所改善24。基于PACIFIC研究的结果，2018年2月FDA批准其用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。2020年ESMO更新的PACIFIC研究4年OS数据显示，免疫巩固治疗组的4年OS率为49.6%，中位OS达到了47.5个月，对比安慰剂组延长了18.4个月的时间，降低了29%的死亡风险，进一步证实了该治疗模式可带来持久的OS获益。正在进行的III期PACIFIC 2研究将进一步探索Durvalumab+同步放化疗对比安慰剂+同步放化疗的疗效和安全性。此外，2020年ASCO也报道了多项探索免疫联合同步放化疗治疗III期不可切NSCLC的II期研究（如KEYNOTE-799）并展现了良好的疗效。更多免疫联合同步放化疗的III期研究将进一步探索免疫抑制剂用于不可切III期NSCLC患者的治疗模式。

2免疫检查点抑制剂在广泛期SCLC中的应用

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%，其中70%的SCLC患者在疾病确诊时已处于广泛期，其侵袭性极强、肿瘤倍增时间短、复发转移率高。广泛期SCLC的一线标准治疗方案为铂类联合依托泊苷，但有效率约为50～70%，且多数患者容易复发和耐药，mOS只有9个月～11个月25,26。为了克服小细胞肺癌治疗的困境，陆续开展了多项免疫治疗研究，为广泛期SCLC一线及后线治疗带来了更多的治疗选择。

2.1  广泛期SCLC一线免疫联合化疗：IMpower133研究27是一项评估阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC疗效和安全性的III期研究，也是首个较一线标准化疗方案显著改善OS的研究。这项研究共纳入403例初治广泛期SCLC患者，并按照1:1的比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组（阿特珠单抗，1200mg，每3周一次）。结果显示，与标准治疗相比，阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂延长了mOS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54～0.91，P=0.007）和mPFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95CI 0.62～0.96，P=0.02），疾病进展风险降低23%，且两组患者3/4级AE的发生率相似。基于IMpower133研究的结果，FDA批准PD-L1抑制剂阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC的适应症，CSCO指南亦作为I级推荐。另一种PD-L1抑制剂Durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的CASPIAN研究显示28，Durvalumab+依托泊苷/顺铂或卡铂组的中位OS显著优于化疗组（13.0月 vs 10.3月，P=0.0047），死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI 0.59～0.91），两组AE的发生率也是相似的（98.1% vs 97%）。2019年11月FDA批准Durvalumab联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛期SCLC一线治疗的优先推荐，但在中国尚未获批适应症，CSCO指南作为III级推荐（IA类证据）。2020年ASCO更新了该研究的研究数据，与对照组相比，度伐利尤单抗+EP一线治疗组的OS持续改善（12.9月 vs 10.5月，HR=0.75，95%CI 0.62～0.91，p=0.0032)），从而进一步支持Durvalumab+EP方案作为广泛期SCLC的一线标准治疗。

但PD1免疫检查点抑制剂在广泛期SCLC一线治疗领域的疗效似乎并不理想。对比帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类（EP）和安慰剂+EP一线治疗广泛期SCLC的III期KEYNOTE-604研究中期分析结果显示29，帕博利珠单抗联合EP较安慰剂+EP组显著改善广泛期SCLC的PFS（4.5月 vs 4.3月，HR=0.75，95%CI 0.61～0.91，P=0.0023），两组12个月的PFS率分别为13.6%和3.1%，但并未显著延长OS（10.8月 vs 9.7月，HR=0.80，95%CI 0.64～0.98，P=0.0164）。而2019年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的CheckMate 451研究中，纳武单抗+Ipilimumab用于一线化疗进展后广泛期SCLC患者的维持治疗也并没有改善OS30。

2.2  广泛期SCLC二线及后线免疫治疗：在广泛期SCLC二线免疫治疗领域，不管是纳武单抗的III期CheckMate 331研究、阿特珠单抗的II期IFCT-1603研究，还是Durvalumab联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab的II期BALTIC研究，均未取得生存获益。但2020年美国AACR年会上卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC的II期PASSION研究结果显示，该方案对化疗敏感和化疗抵抗患者均表现出强有力的抗肿瘤活性，或可成为潜在有效的治疗方案。而三线及后线治疗方面，CheckMate 032研究31探索了纳武单抗以不同方式与Ipilimumab联合方案在广泛期SCLC二线及二线后治疗的疗效，SCLC队列分为4组：①纳武单抗3mg/kg（Nivo3，n=98）②Ipilimumab 1mg/kg+纳武单抗1mg/kg（Ipi1/Nivo1，n=3）③Ipilimumab 3mg/kg+纳武单抗1mg/kg（Ipi3/Nivo1，n=61）④pilimumab 1mg/kg+纳武单抗3mg/kg（Ipi1/Nivo3，n=54），4周期治疗后以纳武单抗3mg/kg进行维持治疗。主要研究终点ORR在4组中分别为10%（n=10/98）、33%（n=1/3）、23%（n=14/61）和19%（n=10/54）。但由于这是一项非随机研究，各个治疗组之间的数据不能直接进行比较。在该研究纳武单抗单药三线治疗的亚组分析中，ORR为11.9%，中位缓解持续时间为17.9个月，mPFS为1.4个月（95%CI 1.3～1.6），mOS为5.6个月（95%CI 3.1～6.8），12个月OS为28.3%（95%CI 20.0～37.2）。基于此结果，FDA加速批准纳武单抗单药用于三线及以后治疗复发性SCLC，但中国尚未获批其SCLC适应症。KEYNOTE 028/158研究汇总分析结果显示32，帕博利珠单抗三线及以上治疗SCLC的ORR为19.3%（95%CI 11.4～29.4），mPFS为2.0个月（95%CI 1.9～3.4），mOS为7.7个月（95%CI 5.2～10.1）。基于此结果，FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，但在国内同样未获批SCLC适应症。此外，双免疫治疗在广泛期SCLC中亦有探索，如II期BALTIC研究评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab在铂类复发/耐药SCLC患者中的疗效。但目前，尚无标志物可以预测ICIs二线应用的疗效，也没有证据支持PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂可以联合应用于广泛期SCLC。

3免疫检查点抑制剂的挑战及未来发展方向

晚期肺癌免疫治疗蓬勃发展，但仍有许多需要面临的问题亟待解决。免疫联合治疗的模式给晚期肺癌患者带来了显著获益，但联合方案的选择、最佳联合治疗策略、联合治疗的应用时机和最佳剂量等有待进一步深入研究，探索有效的免疫疗效预测手段从而筛选潜在的获益人群也至关重要。同时，免疫治疗期间产生的独特的毒性反应也需要临床加强irAEs的管理和监测。至于免疫治疗对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者到底是否可行及如何使用，仍需要开展更多的临床研究进一步证实。此外，由于联合治疗的巨大潜力，越来越多的免疫联合治疗模式正在探索中，如抗TIGIT疗法Vibostolimab联合帕博利珠单抗、T细胞共刺激分子OX40抗体与ICIs联合应用等等。

4小结

随着对肿瘤免疫机制的认识不断深入，越来越多的免疫药物问世，而大型临床研究数据的更新也为肺癌的精准化治疗带来更多的选择和希望。不可忽视的是，免疫治疗还面临很多挑战，如免疫联合策略的选择、生物标志物的探索、不良反应的管理、驱动基因突变人群的应用可行性等等，仍值得我们进一步探索。

参考文献

1.Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine. 2002;346(2):92-98.

2.Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine. 2015;372(21):2018-2028.

3.Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2019;37(28):2518-2527.

4.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(19):1823-1833.

5.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2019;37(7):537-546.

6.Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2019;393(10183):1819-1830.

7.Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(17):1675-1684.

8.Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2017;376(25):2415-2426.

9.Killock D. Lung Cancer: Frontline nivolumab - CheckMate 026 ends in stalemate. Nature reviews Clinical oncology. 2017;14(8):458-459.

10.Peters S, Gettinger S, Johnson ML, et al. Phase II Trial of Atezolizumab As First-Line or Subsequent Therapy for Patients With Programmed Death-Ligand 1-Selected Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (BIRCH). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(24):2781-2789.

11.Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. The New England journal of medicine. 2020;383(14):1328-1339.

12.Borghaei H, Langer CJ, Gadgeel S, et al. 24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2019;14(1):124-129.

13.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2018;378(22):2078-2092.

14.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2018;379(21):2040-2051.

15.West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(7):924-937.

16.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. The New England journal of medicine. 2018;378(24):2288-2301.

17.Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2019;381(21):2020-2031.

18.Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(2):123-135.

19.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(17):1627-1639.

20.Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2019;14(5):867-875.

21.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10027):1540-1550.

22.Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10030):1837-1846.

23.Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2017;389(10066):255-265.

24.Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. The New England journal of medicine. 2018;379(24):2342-2350.

25.Sabari JK, Lok BH, Laird JH, Poirier JT, Rudin CM. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy. Nature reviews Clinical oncology. 2017;14(9):549-561.

26.Kalemkerian GP, Schneider BJ. Advances in Small Cell Lung Cancer. Hematology/oncology clinics of North America. 2017;31(1):143-156.

27.Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2018;379(23):2220-2229.

28.Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2019;394(10212):1929-1939.

29.Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020;38(21):2369-2379.

30.Carlisle JW, Steuer CE, Owonikoko TK, Saba NF. An update on the immune landscape in lung and head and neck cancers. CA: a cancer journal for clinicians. 2020.

31.Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(7):883-895.

32.Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, et al. Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2020;15(4):618-627.

李琳教授

北肿瘤内科主任,  主任医师

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

北京肿瘤学会副理事长

北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长

JCO中文版肺癌专刊编委， Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委，癌症杂志编委

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿