COPD患者吸入糖皮质激素我之蜜糖彼之砒霜 是这些基因在操纵
吸入性糖皮质激素（ICS）广泛用于慢性阻塞性肺病（COPD）患者，但其疗效和不良反应各不相同，可能是基因在背后操纵这一切。近期发表在《European Respiratory Journal》的一项研究，确定了与ICS治疗相关的1s用力呼气容积（FEV1）的变化，以及哪些遗传因素在其中发挥作用。
COPD影响了3.84亿人，是世界第三大死因。ICS则是COPD患者最常用的吸入性抗炎药。
尽管目前，国际和各国指南均建议，ICS只能用于频繁恶化的患者（定义为每年有2次或以上的恶化，或在上一年内住院治疗），但在临床实践中，大多数没有恶化病史的患者也处方了这些药物。令人不安的是，长期使用含ICS的药物会增加肺炎的发病率，并加速骨骼钙流失。
ICS一般不能改变COPD的长期“自然”病史，但一些人可能受益，其他人可能只会受到伤害。迫切需要了解COPD患者对激素反应巨大差异的潜在生物学机制，以便识别出能受益的特殊个体，最重要的是为未来开出能够克服COPD患者对激素不敏感困境的干预打下基础。
强有力的证据表明，遗传学可能影响患者对ICS的反应。首先，各个ICS治疗COPD的临床试验，结果各异。早期的眼压研究已经证明，患者对糖皮质激素治疗反应有家族分离和遗传性。此外，哮喘研究表明，ICS的反应有高个体内重复性和高个体间变异性的特点，高达40%的哮喘患者对治疗没有应答。综上所述，这些数据表明，COPD患者是否对ICS反应，遗传变异起着重要作用。
在“肺健康研究”（LHS）-2中，1116例COPD患者随机分配接受ICS曲安奈德（n=559）或安慰剂（n=557），每6个月进行一次肺活量测定，连续3年。
研究者在802名基因型LHS-2受试者中，对基因型-by-ICS对3年时FEV1变化（用斜率来估计）的治疗作用，进行了药物基因组全基因组关联研究。
199例COPD患者随机分为ICS组、氟替卡松组和安慰剂组。共有5个位点在p＜5×10-6时表现出ICS与基因型相互作用，其中7号染色体上的单核苷酸多态性rs111720447（发现p=4.8×10-6，复制p=5.9×10-5）具有相同的相互作用方向。
ENCODE（DNA元素百科全书）数据显示，在糖皮质激素治疗的A549肺泡细胞系中，糖皮质激素受体结合位点位于SNP rs111720447附近。
在LHS-2的分层分析中，SNP rs111720447基因型与服用ICS的患者（C等位基因β56.36 mL/年，95%CI 29.96～82.76 mL/年）和服用安慰剂的患者的FEV1下降率显著相关，尽管安慰剂组的这种相关性较弱且与ICS组为相反的方向（C等位基因β-27.57 mL/年，95%置信区间-53.27～-1.87 mL/年）。
因此，该研究揭示了与ICS治疗COPD患者FEV1改变各异背后的遗传因素作用，可能为了解COPD患者激素应答有较大差异的潜在生物学机制提供了新视角。
尽管ICS的疗效存在争议，且患者的应答有很大的异质性，但ICS广泛用于COPD治疗。
确定操控患者对ICS反应的药物基因组因素，对临床实践中正确使用ICS，有至关重要的作用。最重要的是，这些因素还可能为理解COPD激素反应（和非反应）的生物学机制，提供重要的见解，从而产生新的治疗方法和/或生物标记物，克服COPD患者激素不敏感的困境。
（选题审校：徐晓涵 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：European Respiratory Journal 2019 54: 1900521; DOI: 10.1183/13993003.00521-2019
https://erj.ersjournals.com/content/54/6/1900521