降胆固醇像打疫苗一样easy，1年2次！走进首个siRNA疗法Inclisiran的神秘世界
【重磅】2020年12月，欧盟批准诺华公司Inclisiran用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。Inclisiran是同类首创小干扰RNA（siRNA）药物，在首次及第3个月初始治疗后，每年仅需皮下注射2次，即可持续有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
目前，Inclisiran正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）审查，在中国也获得临床默示许可。降脂治疗要翻天？他汀类药物独领风骚的时代或将过去，靶向生物调脂药已登上历史舞台，让我们一同探秘这个全新的世界……
好处一览：Inclisiran降脂超乎想象
1
方便！难以置信
对于高血脂这种慢性病而言，每日坚持服药几乎已经成了不变的治疗定式。但Inclisiran在维持治疗期每隔半年才治疗1次。话说新冠疫苗还得打2针呢，这么低的用药频次还有什么不满意？有人可能觉得皮下注射有点疼……，但这么长的治疗周期口服制剂表示难以做到。无论如何，一年2次给药，确实方便得令人难以置信。
2
有效！证据确凿
Ⅲ期临床研究显示，对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，Inclisiran可使LDL-C再降约50%[1,2]。欧盟批准其上市也主要基于此证据。
3
安全！目前OK
目前临床证据支持Inclisiran具有良好的安全性和耐受性，总不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相似，且老年人群同样安全。
4
便宜！看和谁比
带量集采使他汀类药物价格大幅下调，但便宜并不能解决所有问题。新型药物研发的意义就是为了提供更多更好的解决方案。在靶向PCSK9的新型调脂药领域，与单抗药物相比，Inclisiran作为小分子药物在生产成本上要便宜得多，给药频次也显著更少，性价比更优。
在简要了解几大优势之后，我们需要深入刨一刨Inclisiran研发的历程。这还得从LDL-C和PCSK9说起。
降LDL-C不易，靶向PCSK9的调脂药走了两条不同的路
1
降脂主要靶目标LDL-C，他汀经典但不够
在血脂谱中，LDL-C是最受重视的“靶王”，目前公认“低一些，好一些”。大量循证证实，更低的LDL-C水平有助于降低心血管事件风险。经典的他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶来降低细胞内胆固醇水平，使血清中LDL-C水平降低。
然而，尽管广泛应用他汀类药物，80%的高危患者仍无法达到指南推荐的LDL-C目标水平[3-5]。有些患者虽能耐受高剂量他汀但LDL-C无法达标，也有相当比例（近15%）的高胆固醇血症患者对他汀不耐受，从而影响治疗[6,7]。因此，研发安全和强效的新型调脂药物对于心血管病的防治具有重大意义。
与他汀减少LDL-C合成截然不同，Inclisiran通过增加清除来达到降低LDL-C水平的目的。
2
抑制PCSK9是个办法，苦苦追击还是直接从源头干掉？
血浆LDL-C清除主要通过肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞过程。简言之，LDL-C与肝细胞表面的LDLR结合后，整个就被一起吞掉了，而肝细胞在吃掉LDL-C之后还能将LDLR再吐出来回到细胞表面循环利用。按理说，有了LDLR这样孜孜不倦的“劳模分子”，LDL-C的清除应该不成问题。但LDLR也有“克星”——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。
PCSK9能介导LDLR降解，当其与LDLR结合后也会被肝细胞一起吞掉，但这次是同归于尽——在溶酶体中被降解掉，这样肝细胞表面的LDLR就会减少，对LDL-C颗粒的清除能力下降，从而导致血液中LDL-C水平增高（图1）。
图1. PCSK9在LDL-C代谢中的作用机制
因此，抑制PCSK9可提高肝细胞表面的LDLR数量，增加血液中LDL-C的清除，从而降低LDL-C水平。这也正是靶向PCSK9的调脂药的基本原理，也因而出现了两种研发思路：其一，阻止PCSK9与LDLR结合，如单抗药物（注射间隔为2周或每月1次）；其二，抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌，Inclisiran即是此类（半年注射1次）。比单抗对PCSK9分子的追击结合更“狠”的是，Inclisiran可抑制PCSK9基因的表达，从源头直接干掉目标，而这是通过一种叫做小分子干扰（siRNA）的生物技术来实现的。
Inclisiran——首个也是唯一一个针对降脂的小干扰RNA（siRNA）药物
RNA干扰是指由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解现象。Inclisiran是一种化学合成的小分子干扰RNA（siRNA）药物，采用专有技术，被制成脂质化纳米颗粒，通过皮下给药并靶向肝脏。该疗法利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA特异性结合形成沉默复合体，使PCSK9 mRNA专一性被降解、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，实现LDL-C水平降低（图2）[8]。
图2. Inclisiran的作用机理示意
Inclisiran是全球首个也是唯一一个降低胆固醇的siRNA药物，通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生来发挥作用。其独特机制不同于现有的任何一种调脂药物，开创了降脂治疗的新天地。
Inclisiran适用人群广泛，可与他汀等联合或单药治疗
对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后LDL-C水平仍无法达标的患者，可联合他汀或其他降脂疗法使用； 对于他汀不耐受或存在禁忌的患者，可以单用Inclisiran或联合其他降脂疗法。
结语
为降低心血管疾病这一全人类的首要死因，针对LDL-C的降脂治疗仍任重道远。Inclisiran的出现提供了一种全新、便捷的治疗选择。每年仅需2次皮下注射，小干扰RNA（siRNA）疗法就是这么任性！该药在我国已获临床默示许可，令人期待。
参考文献
1. Raal F, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
2. Ray K, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
3. Bruckert E, et al. Adv Ther. 2020; 37(5): 1724-1736.
4. Lansberg P, et al. Vasc Health Risk Manag. 2018; 14: 91-102.
5. Wong ND, et al. J Clin Lipidol. 2016; 10(5): 1109-1118.
6. Bays H. Am J Cardiol. 2006; 97(8A): 6C-26C.
7. Fitchett DH, et al. Circulation. 2015; 131(13): e389-e391.
8. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
（来源：《国际循环》编辑部）