双肺弥漫性病变，主任手把手带你找病因！
《呼吸保卫战》第四期来啦！主任们的一番话都是金句！
病例简介
老王（化名），男性，53岁。因“咳嗽1周，气促、高热4天，气管插管12小时” 于2019年9月5日入院。
本次2019年8月30日起病，出现阵发性咳嗽，病初无痰、无呼吸困难、无畏寒及寒颤。
外院予头孢菌素+莫西沙星抗感染、保肝等治疗。
9月2日出现持续性发热，最高体温39℃，伴有气促，活动时呼吸困难明显。
外院胸部CT示：两肺弥漫性渗出。
血常规：白细胞计数 5.66*10^9/L。
动脉血气：PH 7.44，PaCO2 31.50 mmHg，PaO2 42.6mmHg，SaO2 78.1%。
9月4日加用氟康唑抗真菌治疗。
9月4日下午17时出现高热，体温41℃，烦躁。遂行气管插管呼吸机辅助通气。9月5日带管镇静状态转入我科。
▎既往史：
患者原有慢性乙型肝炎病史20余年，长期口服恩替卡韦0.5 mg/日。肝硬化10余年、肝癌病史9年。
2011年发现肝脏占位病变，手术治疗，术后病理明确为肝细胞肝癌。
2015年肝癌复发，再次手术治疗。
2017年10月行介入治疗1次。
2019年5月14日行TACE（经肝动脉栓塞化疗）术（吡柔比星30 mg+羟基喜树碱15 mg），术后开始服用伦伐替尼及PD-1抑制剂治疗。
2019年8月21日起行放射治疗9次。
▎入院查体：
T 35.8℃， P 78次/分， BP 83/60 mmHg，肝病面容，昏迷，颈部无抵抗，颈静脉无怒张，胸廓正常，双侧呼吸运动对称，两肺呼吸音增粗，未闻及干湿啰音，心浊音界无明显扩大，心率78次/分，律齐，未闻及病理性杂音，无腹壁静脉曲张，无胃肠型，腹壁柔软，肝脾未触及，肠鸣音正常。双下肢轻度水肿。
入院时胸部CT（9月5日）如下：可见双肺弥漫性间质性改变，双下肺部分实变。
▎入院诊断：
重症肺炎、呼吸衰竭、气管插管呼吸机治疗中；慢乙肝、肝硬化、肝细胞癌术后。
▎入院后治疗：
比阿培南0.3 g q8h + 莫西沙星0.4 g qd + 伏立康唑0.2 g q12h + 更昔洛韦 0.25g q12h 及其他对症支持治疗。
双肺弥漫性病变的病因有哪些？
1、放射性肺炎；
2、免疫检查点抑制剂相关性肺炎；
3、肺部感染（细菌、病毒、真菌感染）；
4、心源性肺水肿；
5、外源性过敏性肺泡炎；
6、结缔组织病相关性间质性肺病（CTD-ILD）；
7、肿瘤转移或进展。
图1血常规（注：蓝色表示低于正常值，红色表示高于正常值）
B型钠尿肽前体测定：465.70 pg/mL↑。
凝血功能：凝血酶原时间 15.00 秒↑，活化部分凝血活酶时间 45.20 秒↑，纤维蛋白原 6.47 g/L↑，D－二聚体试验 2.25 ug/mL↑。
动脉血气：全血剩余碱 -3.4 mmol/L ↓，血氧分压 21.50 KPa ↑，血红蛋白 9.90 g/dL↓，氧饱和度 99.7 %，二氧化碳分压 4.99 KPa，乳酸 1.80 mmol/L↑，碳酸氢根 21.6 mmol/L↓。
图 生化检验报告（注：蓝色表示低于正常值，红色表示高于正常值，白色表示在正常值范围内）
肿瘤标志物：甲胎蛋白 7.23 ng/mL↑，癌胚抗原 8.31 ng/mL↑。
ENA谱（-）、ANA谱（-）。
支气管镜+灌洗液NGS（右中叶、左舌段）：
所见气管下段管腔通畅，粘膜稍充血、隆突锐利。左右总支、左右各叶段管腔通畅、粘膜稍充血、少许稀薄痰、未见新生物。
灌洗液NGS：未见细菌、真菌、病毒、结核等致病菌。
心脏彩超：静息状态下未见明显异常。
双下肢血管超声：深静脉血流通畅。
调整诊断和治疗：结合整个气管镜及灌洗液检查结果考虑感染的可能性不大。需要高度怀疑免疫检查点抑制相关性肺炎。治疗上给予停用PD-1抑制剂和“伦伐替尼” ，于9月8日开始加用“甲强龙40 mg q8h”静推。
确诊免疫检查点抑制剂相关性肺炎的标准包括哪些？
1、目前尚无统一标准，临床症状如呼吸困难，咳嗽、低氧饱和度、发热，罕见的胸痛；
2、使用免疫检查点抑制剂数周到数月，时间并不固定；
3、肺部CT表现可以根据间质性肺炎的类别来分类；
4、气管镜和/或肺组织活检；
5、排除其它原因。
患者病情开始逐步出现好转。
9月11日予以自主呼吸试验（SBT）后拔除气管插管，予高流量吸氧。
9月16号复查肺部CT较前明显好转，后续给予激素逐渐减量，2月后停用，患者肺部病变基本恢复正常。
CT肺平扫：两肺散在多发感染性病变，较前片（2019-09-05）两肺炎症明显好转。
该例患者是一例肝癌患者，使用了靶向药物、“O药”以及放疗，出现肺部的弥漫间质性改变，病情呈现快速进展、危及生命，如何明确病因，有效治疗是非常重要的。
对于弥漫性病变，我们需要排除感染因素相关的肺炎（病毒、细菌、真菌感染等）、非感染因素相关的肺炎（心衰等）、药物相关的肺炎（免疫检查点抑制剂），以及肿瘤本身进展。
根据检查结果，尤其是肺泡灌洗液NGS的检查结果，暂不考虑感染所致的双肺弥漫性病变。尽管病情的快速进展与放疗存在明显的时间顺序，但该例患者中是肝脏的局部放疗，不涉及到肺部的照射，且该患者无典型的影像表现，故放射性肺炎的可能性也不大。
患者有使用靶向药物，同时联合免疫检查点抑制剂，再加上放疗等多重因素，需要怀疑免疫检查点抑制剂相关性肺炎。
该疾病临床表现缺乏特异性，可表现为新发活动后气短、咳嗽、喘息、胸痛、胸闷、低氧、乏力，部分患者可出现发热或原有上述症状加重。低氧血症可快速进展，甚至导致呼吸功能衰竭，不及时处理可能危及生命。
临床诊断首选胸部CT，典型表现为双肺或单肺新发或进行性加重的渗出和磨玻璃样改变，必要时选择支气管镜下或肺活检明确诊断，肺泡灌洗液细胞分类也有提示意义。
由于该疾病往往进展迅速，临床上常因各种原因不能开展确诊检查项目，因此排除诊断就显得非常重要，首要的就是排除感染性疾病，在无感染或控制感染的情况改下，多学科会诊后可给予诊断性治疗。
免疫检查点抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤的同时，也有可能出现增强机体正常的免疫反应，导致机体免疫耐受紊乱。
该患者使用靶向药物联合免疫治疗，期间使用放射治疗，双肺出现弥漫性间质性改变，我们需要警惕免疫相关性不良反应（irAEs）的肺部损害，肺部损伤仅仅是irAEs的一部分。
免疫检查点抑制剂的相关损害大多数是多系统的损害，最常见的表现是合并内分泌系统的损害，包括甲状腺功能异常及垂体炎，其他损害还包括皮肤的损害、心肌炎及肌肉损伤导致的肌酸激酶、肌钙蛋白等升高。
但此患者皮肤及相关肌炎指标，甲状腺功能等均正常，同时患者的肺部间质性改变不是特别典型的免疫相关性肺炎，免疫相关性肺炎的诊断值得商榷，患者肺泡灌洗液的NGS检查未发现明显病原体。
然而患者肺部的影像及PCT升高等提示可能并发感染的可能，所以在治疗上应该需要抗感染治疗，同时不能明确排除免疫性肺炎，所以给予停用靶向治疗及免疫治疗，并给予激素治疗；若考虑免疫检查点抑制剂相关性肺炎，需要对其严重程度进行分级治疗及管控。
1-2级：无明显症状或者症状轻微，首先应推迟免疫检查点抑制剂治疗，进行临床观察，必要时口服糖皮质激素，1个月内逐步减量。定期进行胸部影像学监测。症状及影像学病变消失后可评估后续是否使用免疫治疗。
3-4级：临床症状重，个人自理能力受限，需吸氧，甚至是呼吸功能衰竭需气管插管等处理的重症患者，首先应停止免疫检查点抑制剂治疗，选择性行支气管镜或肺穿刺检查，除外感染及肺部转移癌后，尽早给予中至大剂量静脉糖皮质激素（如甲泼尼龙1-4 mg/kg/d），若糖皮质激素治疗48 h疗效不佳，推荐加用免疫抑制剂；临床症状缓解者，则糖皮质激素逐渐减量，2个月内逐渐停药。
而免疫检查点抑制剂治疗是否继续，则需要慎重评估患者的风险与获益，当然对于免疫检查点抑制剂治疗出现免疫相关不良反应的患者，其抗肿瘤效果总体要优于无免疫相关不良反应者。对于如何既有效控制患者的不良反应，又尽可能达到更好的抗肿瘤效果，需要临床的不断探索。
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科团队
责任编辑：施小雅
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