系统性硬化症相关性间质性肺病
马志明
广州市胸科医院
文献来自：Scallan CJ , Collins BF , Raghu G. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med . 2020 Sep;26(5):487-495
在这篇综述中，作者重点讨论了系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 的诊断、监测和管理的最新进展。
最近发现
随着 SSc 管理的进步，ILD 的重要性越来越得到认可，并且是导致死亡的主要原因。早期检测必不可少，肺功能检查和胸部影像学联合检查是诊断和监测的关键手段。治疗的基础是免疫调节，最近的研究确定了几种潜在的新药物。针对促纤维化通路的治疗显示已对肺功能下降产生显著影响，代表了 SSc-ILD 治疗的最新进展。
概要
最近的研究支持使用 SSc-ILD最新疗法，包括抗纤维化药物。合并症的识别和管理很重要，肺移植是晚期疾病患者的可行选择。
关键词
间质性肺病；硬皮病；系统性硬化症
系统性硬化症 (SSc) 是一种全身性自身免疫炎症性疾病，其特征是血管功能受损以及成纤维细胞和肌成纤维细胞功能失调导致器官损伤。尽管许多器官都可能受到影响，但 50-90% 的患者通常有肺部受累且有影像学异常，高达 75%的患者肺功能检查 (PFT) 显示显著下降 [1]。此外，间质性肺病 (ILD) 的存在是 SSc 患者死亡的主要原因 [2]。
在这篇综述中，我们讨论了无肺动脉高压的 SSc-ILD 的诊断、监测和管理的最新进展。
研究显示，SSc-ILD最常发生在 SSc 疾病的早期阶段，强调了早期筛查的重要性 [3]。并非所有 SSc 患者都会发展为 ILD，并且在这些患者中，疾病进展的速度也有所不同。SSc-ILD 发生或进展的几个危险因素已被确定，包括男性、弥漫性皮肤受累、诊断时的高龄、非裔美国人种族以及存在抗 Scl-70 或缺乏抗着丝粒抗体[4]。据报道在北美SSc 的患病率为13.5–44.3/100 000，但没有 SSc-ILD 的具体患病率数据 [5]。尽管 SSc-ILD 的临床病程各不相同，但一直被认为是生存的不良预后因素（风险比 2.7-2.9）[6]。
SSc 的发病机制尚不完全清楚，它是一个复杂的多因素过程，涉及到遗传、环境和免疫介导的过程。最终，组织损伤是由于进行性纤维化导致限制性肺生理和气体传输受损而发生的结果。尽管 SSc-ILD 的病理生理学涉及许多途径，但成纤维细胞和肌成纤维细胞是关键效应细胞，有助于增加局部环境中的胶原蛋白合成和沉积（图 1）。
筛查/诊断
SSc 的诊断基于欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 和美国风湿病学会 (ACR) 于 2013 年更新的分类标准，结合临床、放射学和血清学发现。尽管对于 SSc-ILD 的诊断、监测或管理尚无共识指南，但普遍接受的方法是肺功能和HRCT早期联合筛查 [9]。呼吸急促和咳嗽是 SSc-ILD 最常见的症状，尽管患者在早期可能无症状 [10]。研究表明ILD最常发生在 SSc 的早期阶段，显示出早期筛查的重要性 [3]。并非所有 SSc 患者都会发展为 ILD，并且在那些出现影像学异常的患者中，疾病进展的速度有所不同。早期疾病的识别对于为早期治疗干预创造机会至关重要，目的是使疾病活动性降低并减少终末器官损伤的程度[11]。
确诊后，定期进行肺功能检查 (PFT) 监测对于发现病情进展的患者至关重要。用力肺活量 (FVC) 和一氧化碳弥散量 (DLCO) 下降，尤其是用作复合终点时，可提供重要的预后信息，而应用于监测。
肺功能检测
SSc-ILD 患者肺功能检测早期可能正常，或者可能显示限制性和/或一氧化碳弥散能力(DLCO)下降 [12]。以前的工作表明，肺功能下降最常发生在 SSc 诊断的前 4-6 年，尽管最近的研究没有发现根据疾病持续时间的肺功能下降率存在差异 [13]。用力肺活量 (FVC) 和 DLCO 随时间的变化可能比基线值更好地预测死亡率 [14]。肺功能的连续评估是疾病进展的关键指标，之前的研究表明 FVC 相对下降至少 10% 或下降 5-9%，同时 DLCO 下降超过 15%，强烈预示着死亡率增加 [15]。FVC 的最小临床重要差异 (MCID) 尚未确定，对于初始治疗所需的肺功能下降程度没有明确标准。DLCO 测量值的单独下降提示肺动脉高压。
影像
HRCT 是评估SSc-ILD 疑似患者的关键组成部分。非特异性间质性肺炎 (NSIP) 是 SSc 患者中 ILD 最常见的影像学类型（图 2），但也可见于机化性肺炎、普通间质性肺炎 (UIP) 和胸膜肺弹力纤维增生症 (PPFE) [16,17]。
由于与重复HRCT检查相关的累积电离辐射暴露，人们对包括肺超声在内的替代评估方法感兴趣。Gasperini等[18] 通过量化胸部系统评估中 B线的数量，探索了肺部超声在评估SSc-ILD患者中的应用。测量的 B 线数量与 HRCT 的影像学变化程度呈中度正相关，B 线数量与 12 个月内 DLCO 的变化呈正相关。尽管该技术需要在大规模研究中得到验证，但它代表了临床预测工具的潜在补充，以识别有疾病进展风险的患者或监测对治疗的反应。
支气管肺泡灌洗和组织病理学
SSc-ILD 的诊断通常不需要支气管肺泡灌洗 (BAL) 和组织病理学检查。BAL 可用于评估感染或肺泡出血。尽管 SSc 中弥漫性肺泡出血很少见，但已有报道 [19]。除非有其他间质性肺病的疑似病因（例如过敏性肺炎），否则不需要通过经支气管或外科肺活检进行组织病理学检查。
除了上述肺功能的变化外，HRCT 上肺实质受累的程度和变化是疾病进展的其他指标。肺功能参数结合HRCT显示的纤维化程度已被提议作为一种分期系统，用于识别疾病进展风险较高的患者 [20]。HRCT 图像的半定量评估因阅片者自己和不同阅片者之间产生的显著性差异而有所限制，这使得纵向评估变得困难 [21]。先进计算机化平台的开发可以分析和量化 HRCT（定量分析）变化的模式和范围，客观性和一致性地提供了疾病影像学所表现严重程度的判断，目前正在开发中。Occhipinti 等比较了 31 例 SSc-ILD 患者的定量与半定量分析 (SQA)，发现定量分析与 SQA 在确定总体疾病范围方面表现出良好的一致性。在定量分析期间所计算的总肺容积的变化可预测肺功能的变化。
除了出现咳嗽、呼吸急促和其他与 ILD 相关的症状外，SSc 患者还面临各种合并症的风险，随着时间的推移，这些合并症可能会导致或加重肺部症状。SSc-ILD 患者可能同时患有 WHO I 组或 WHO III 组肺动脉高压；最近对 93 例 SSc-ILD 患者的研究发现，31.2% 的患者患有肺动脉高压 [22]。与单独的 SSc-ILD 或 SSc-肺动脉高压 (SSc-PH) 相比，SSc-ILD 患者存在肺动脉高压与预后更差显著相关 [23,24]。提示肺动脉高压的临床评估特征包括 DLCO 不成比例降低、显著劳力性缺氧或呼吸困难加重，而没有FVC相应的改变 或 HRCT肺实质相应的变化。我们建议在 SSc-ILD 诊断时使用经胸超声心动图 (TTE) 对肺动脉高压进行初步筛查，并且出现任何具有低阈值的提示性临床特征时，行右心导管插入术以直接测量肺血流动力学。食管疾病，包括动力障碍和胃食管反流 (GER)，在 SSc 中很常见，发生于 50% 以上的患者 [25,26]。GER 和误吸可能导致咳嗽，SSc-ILD 患者可能比没有 ILD 的患者出现更严重的反流 [27]。此外，显著的食管动力障碍和 GER 与 ILD 的存在和肺功能降低有关 [28,29]。对于疑似或确诊 SSc-ILD 的患者，推荐对是否存在明显的食管动力障碍和 GER 进行强有力的评估（食管测压、24 小时 pH 监测）。
在 10-50% 的 SSc 患者中观察到原发性心脏受累，包括肌炎、心包纤维化、传导异常和左心室功能障碍 [30]。SSc 患者患各种恶性肿瘤的风险增加，包括肺癌，在患有 ILD 的 SSc 患者中，肺癌的风险进一步增加 [31,32]。在评估SSc-ILD 且呼吸道症状加重的患者时，还应考虑免疫抑制药物治疗中的感染以及药物毒性。
药理学
SSc-ILD 管理的基础是调节免疫系统以减少导致肺成纤维细胞活化和间质胶原沉积的间质和肺泡炎症。两项早期研究为我们了解 SSc-ILD、SLS-I 和 SLS-II 中的免疫调节奠定了基础。在这些试验的基础上，治疗标准已经演变为用霉酚酸酯或环磷酰胺进行治疗。表 1 总结了 SSc-ILD 治疗和使用剂量的关键研究。很少有关于 SSc-ILD 皮质类固醇单药治疗的有争议的研究结果 [39]。由于硬皮病肾危象的风险增加，通常应避免每天使用至少 5mg 泼尼松剂量的皮质类固醇 [40]。
SLS-I 和 SLS-II 中 CYC 组的直接比较受到不同分析方法的限制。Volkmann等 [41] 使用推论联合模型方法来比较肺功能结果和安全性。使用这种方法，12 个月的治疗期间 FVC 有类似的改善，12 至 21 个月治疗FVC 变化没有显著性差异。与基线相比，SLSII 组的 FVC 有小幅度改善 (2.88%)，但这种差异的临床意义尚不清楚，并且可能会在 12-24 个月期间使用其他免疫调节疗法而收到干扰。这些结果强化了以下结论：虽然环磷酰胺可有效改善 SSc-ILD 的肺功能，但其毒性显著。
表 1. 系统性硬化症相关间质性肺病的关键临床试验
CYC, 环磷酰胺；FVC, 用力肺活量；IPF, 特发性肺纤维化；MMF, 霉酚酸酯；MTX, 甲氨蝶呤；RTX，利妥昔单抗；SD, 标准差。
Tocilizumab
白细胞介素-6（IL-6）已被越来越多地确认为在SSc发病机制中起重要作用，包括促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化和增加组织胶原沉积[42]。在一项针对SSc ILD患者的队列研究中，IL-6血清水平升高可独立预测死亡率和肺功能下降[43]。Tocilizumab是一种针对IL-6受体的单克隆抗体，被批准用于包括类风湿性关节炎的多种全身炎症疾病 [44]。在一项针对SSc患者的2期试验中，在探索性分析中，每周皮下注射Tocilizumab与安慰剂持续48周对比，在48周时FVC下降率显著降低 [36]。已观察到开始接受治疗的患者和已经在治疗组的患者其FVC稳定，使tocilizumab开放标签延长了48周[45]。类似的研究结果已在SSc的Tocilizumab 3期研究中报道，最终结果有待发表[46]。
Rituximab
B淋巴细胞通过多种机制在SSc的发病机制中发挥着不可缺少的作用，来自SSc-ILD患者肺活检样本的分析显示，B细胞呈显著浸润[47]。Rituximab是一种抗CD20的单克隆抗体，已被广泛应用于SSc的临床研究。总的来说，研究结果表明Rituximab对肺功能有积极影响，与CYC相比其副作用减少。然而，这些研究中有许多因样本量小、缺乏安慰剂对照和有限的随访数据而受到限制。最近，一项开放性随机对照试验在6个月内对60例患者进行了Rituximab与CYC对比，在Rituximab组观察到FVC有所改善[35]。在最近的一项前瞻性队列研究中，254例接受Rituximab治疗的SSc患者（71% ILD患者）与未接受Rituximab治疗的患者匹配[48]。治疗组的皮肤纤维化有所改善，但两组间肺功能无显著差异。与仅接受Rituximab治疗的患者相比，接受mycophenolate 联合Rituximab治疗的患者其肺功能下降或改善的比率有降低的趋势[24]。
显然，目前有一些积极的研究（NCT04274257、NCT01862926、CT01748084）需要Rituximab治疗SSc ILD的大型、多中心、随机对照试验。
抗纤维化药物
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证明具有一系列特性，包括在系统性硬化症动物模型中的抗纤维化和抗炎作用 [49,50]。尼达尼布降低了IPF患者 1 年以上的 FVC 下降速度，并被美国 FDA 批准用于该疾病 [51]。最近一项关于SSc-ILD患者以及至少 10% 肺纤维化患者中进行的尼达尼布与安慰剂对比随机对照试验已经完成，共纳入 576 例患者 [38]。包括接受 ≤10 mg/天泼尼松或给予甲氨蝶呤(methotrexate)或霉酚酸酯 (mycophenolate)基础治疗的患者。使用尼达尼布与肺功能下降率显著降低相关（每年 41.0 ml，95% CI 2.9–79.9，P=0.04）。腹泻是一种与使用尼达尼布相关的公认副作用，在治疗组中更为常见。两组之间 Rodnan 皮肤评分或健康相关生活质量没有显著差异。作为这项试验的结果，美国食品和药物管理局于 2019 年 9 月批准在 SSc-ILD 患者中使用尼达尼布。
吡非尼酮是一种具有抗纤维化和抗炎作用的药物，显示可降低 IPF 患者 FVC 随时间的下降速度，也在 SSc-ILD 中进行了研究 [52]。5 例 SSc-ILD 患者在使用吡非尼酮治疗后肺活量有所改善 [53]。一项 II 期试验显示 SSc-ILD 患者使用吡非尼酮16 周以上的耐受性，尽管探索性分析未显示肺功能有任何显著变化 [37]。SLS III 试验 (NCT03221357) 是一项正在进行的 III 期试验，评估 MMF 联合吡非尼酮与 MMF 联合安慰剂在 SSc-ILD 患者中的疗效。
其他治疗
肺康复、氧疗和适当的疫苗接种也是 SSc-ILD 治疗的重要方面。对于确诊为 GER 或食管动力障碍的患者，我们建议采用综合治疗方法。这包括非药物干预（减轻体重、调整饮食和睡眠期间头部抬高）。除了对食管动力障碍使用促动力药外，还应给予 GER 患者抗酸治疗。合并肺动脉高压需要额外治疗，但超出了本文的范围。自体干细胞移植和肺移植是晚期疾病患者的选择，将在下面进一步描述。
自体干细胞移植
鉴于 SSc 的自身免疫和炎症性质，造血干细胞移植 (HSCT) 已被探索为一种可能的治疗方式，以“重置”免疫系统并防止疾病进展的风险。总的来说，SSc 中自体 HSCT 的三项临床试验表明，移植后肺功能显著改善 [54-56]。然而，在所有三项试验中，在移植组的第一年观察到发病率和死亡率显著增高，通常与治疗毒性和感染相关 [57]。在最近的硬皮病环磷酰胺或移植 (SCOT) 试验中，接受自体HSCT的患者在 54 个月和 72 个月时表现出肺功能统计学上的显著改善和更高的总生存率。正如早期的研究，该研究中 HSCT 组患者54个月时的每人年的严重感染率（0.21 对 0.13，P=0.09）和治疗相关死亡率较高（3 对 0%）。据报道，SCOT 试验参与者的长期随访结果显示，HSCT 组没有死亡，此外与对照组相比，这些患者需要额外免疫调节药物的比例显著降低（8% vs. 39%， P = 0.01) [58]。目前有两项试验正在积极纳入，这些研究正在进一步评估采用不同处理方案的自体HSCT的安全性和有效性（NCT03630211 和 NCT01895244）。最近的 EULAR 推荐指出“应考虑选择性使用 HSCT 治疗快速进展的器官衰竭风险的 SSc 患者”[59]。
肺移植
与大多数终末期肺部疾病相似，肺移植可能是挽救SSc-ILD 患者生命的潜在选择。根据国际心肺移植学会 (ISHLT) 的最新注册报告，迄今为止SSc-ILD 仅占所有肺移植的一小部分 (0.6%) [60]。SSc-ILD 患者被认为是肺移植的高风险候选者，因为该疾病多系统受累，尤其是食管动力显著受损和既往肾脏或心脏疾病的患者。在实验和临床研究中，慢性胃内容物吸入已被确认为发生慢性肺同种异体移植功能障碍 (CLAD) 的危险因素，后者是移植后死亡的主要原因 [61-63]。SSc 还可对小肠产生显着影响，导致动力减退和小肠细菌过度生长，从而导致吸收障碍和营养不良 [64]。作为 SSc 患者肺移植评估过程的一部分，应仔细考虑和确认原发性心脏受累和与肺动脉高压相关的继发性心脏病 [22,30]。
尽管 SSc-ILD 患者存在共存疾病问题，但迄今为止的大部分证据（主要是精心选择患者的单中心经验）表明，与非 SSc ILD 相比，短期和长期无 CLAD 生存率相似，即使在患有严重食管功能障碍的患者中 [65,66]。这已在 ISHLT 共识文件的最新更新中得到确认，该共识文件用于选择肺移植候选者，阐明“精心挑选的 SSc 患者可以成功接受肺移植”[67]。
总之，SSc-ILD 是发病率和死亡率的重要因素，并且与健康相关的生活质量受损有关。PFT 和 HRCT 联合可用于筛查、诊断和疗效评估及疾病进展的监测。SSc-ILD 的治疗方法一直在快速开发，最近批准了针对某些进展性纤维化 ILD 患者的抗纤维化治疗。需要进一步的工作来确认那些可能从早期诊断和治疗干预中获益的患者，其目标是减少疾病活动性并预防终末器官损伤。