日问205：鸽粪的罪，隐球菌脑膜炎？
“ 隐球菌脑膜炎的诊疗”
一、鸽粪与隐球菌
隐球菌（cryptococcus):有17种和7个变异种，其中仅新型隐球菌及其变异型具有致病性。该菌存在于土壤及鸽粪中，鸽子是最重要的传染源。鸽粪进入土壤，干燥后引起尘土飞扬，含有新型隐球菌的泥土颗粒及干燥的真菌颗粒（直径约为1mm的隐球菌）,随呼吸进入肺泡，并在体内迅速形成英膜。
有夹膜的新型隐球菌具有致病性和免疫原性，并与机体发生免疫反应，当存在机体抵抗力降低，免疫功能受抑制或头部外伤等条件时，将发生中枢神经系统感染。
二、隐球菌的入侵
新型隐球菌脑膜炎，致病菌为新型隐球菌及其变异型，极易侵入中枢神经，传染途径为：
①呼吸道吸入，导致肺部感染；
②消化道途径，经食物摄入，但尚无证据证明；
③皮肤感染，系由皮肤性隐球菌病后发生。
然而，隐球菌进入人体不一定能发生中枢性隐球菌病。
隐球菌性中枢性感染机制为：干燥的隐球菌颗粒仅为1um大小，土壤及鸽粪中的隐球菌随尘被吸入呼吸道，能直接进入肺泡，在体内后很快形成荚膜，并具有致病性。隐球菌的荚膜（多糖物质）是主要的致病因子，它作为一种特异抗原，引起机体的一系列细胞免疫反应和体液免疫反应。当机体抵抗能力降低，特别是艾滋病或抗肿瘤化疗后的细胞免疫反应能力降低时，抗原的反应能力降低，荚膜性隐球菌即可在体内繁殖和增长，并通过血-脑屏障而进入中枢神经系统，发生脑膜炎脑膜脑炎。
三、临床表现
临床表现各异，包括发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）。随着病情进一步进展可能出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿，甚至出现运动、感觉障碍、小脑功能障碍、癫痫发作和痴呆。
脑脊液墨汁染色发现隐球菌生长可确诊本病，但期敏感度不高。血液和（或）脑脊液乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原，是一项敏感性较高的方法，但在免疫性疾病患者中可能呈假阳性结果。
M患者CSF参数特征包括白细胞计数升高、淋巴细胞优势、CSF蛋白增加及CSF葡萄糖较低。在HIV相关隐球菌性脑膜炎患者中，CSF白细胞计数较低（中位值15 × 106 cells/L），且通常是正常的。有关HIV相关隐球菌性脑膜炎的诊断应该问题不大，由于其较高的真菌负担。脑脊液墨汁涂片的诊断敏感性为70%～90%，该测试阴性的病例可通过检测隐球菌抗原和细胞培养进行诊断。
四、影像学表现
1. VR 间隙扩大
图 1：可见基底节区和脑室周围白质区 VR 间隙扩大。
2. 胶状假性囊肿（gelatinous pseudocysts）
图 2：胶状假性囊肿。左：T1WI 低信号；右：T2WI 高信号。
图 3：肥皂泡样改变。可见多发小的圆形或卵圆形胶状假性囊肿位于脑室旁白质（A-B）、基底节区（C），中脑（D）和小脑（E）T2WI 高信号，无占位效应，增强可见右侧尾状核头轻度强化（F）。
图 4：隐球菌脑膜炎伴双侧基底节区胶状假性囊肿形成。A：T1WI 低信号；B：T2WI 高信号；C：DWI 未见弥散受限；D：ADC 高信号；E：增强 T1 可见基底节区病灶呈斑片状强化以及脑膜强化；F：墨汁染色可见出芽酵母形态的隐球菌。
图 5：HIV 患者中枢神经系统隐球菌感染。a：电镜下的隐球菌，可见富含水的较厚荚膜；b：T2WI 可见基底节区点状高信号病灶；c：T1 增强未见明显强化；d：DWI 可见弥散受限。
3. 脑膜强化
图 6：脑隐球菌病患者 T1 增强可见软脑膜强化伴脑积水。
图 7：脑隐球菌病患者 T1 增强可见明显的软脑膜强化。
图 8：脑隐球菌病患者可见多灶软脑膜和皮层强化（左，T1 增强），伴脑实质水肿（右，T2WI）。
4. 脑积水
脑膜炎粘连渗出、脑膜及脑表面血管明显充血、蛛网膜绒毛功能受损可引发脑脊液循环障碍，导致交通性脑积水。主要表现为脑室系统张力增高，脑室扩大，以两侧脑室扩大及脑池增宽为主。
5. 隐球菌肉芽肿
图 9：隐球菌瘤。左：T2WI 可见中线旁右侧枕叶信号不均的结节状病灶，周围可见高信号血管源性水肿；右：注射对比剂后可见结节状病灶明显强化。
图 10：小脑隐球菌瘤。A：T2WI 提示右侧小脑半球较大的高信号病灶伴周围水肿；B：增强 T1 可见病灶环形强化；C：DWI 未见明显弥散受限；D：MRS 可见病灶中央脂质峰出现。
图 11：隐球菌肉芽肿。增强后可见明显串珠样和环形强化。
图 12：脑隐球菌感染的强化模式。A-B：结节状强化；C：点状强化；D：环形强化。
6. 其他
图 13：中枢神经系统隐球菌感染患者。a-b：T1WI 增强可见弥漫脑回样软脑膜强化伴软脑膜结节；c-e：DWI 可见双侧大脑半球多发高信号，提示梗死；f：MRA 可见左侧大脑中动脉，双侧大脑后动脉和大脑前动脉多节段狭窄，符合动脉炎表现。
图 14：中枢神经系统隐球菌病患者的 CT 和 MRI 表现。CT 可见脑积水，双侧丘脑枕钙化；MRI 可见弥漫脑膜强化。
五、治疗
抗真菌治疗
临床用于CM抗真菌治疗的药物主要有3类：多烯类抗生素、三唑类及其衍生物、丙烯胺类。
1. 多烯类 通过结合真菌细胞膜上的麦角固醇，使真菌细胞膜通透性增加，胞内成分外漏，导致真菌死亡。目前用于临床的该类药物有：两性霉素B脂质体复合物、两性霉素B胶态分散体、两性霉素B脂质体。
2. 三唑类 通过抑制真菌核酸形成而抑制真菌繁殖。氟康唑在脑脊液中浓度高、起效快，目前推荐在急性感染早期，两性霉素B未达有效治疗剂量时合用氟康唑。
3. 丙烯胺类 通过抑制角鲨烯环氧化酶，致细胞膜破坏，细胞死亡。氟胞嘧啶口服可达有效抑菌浓度，但易产生耐药性，不宜单独使用。
颅内高压的控制
半数感染HIV的CM患者的CSF压（opening pressure）>25 cmH2O，约1/4患者的颅压>35 cmH2O。高颅压与更严重的症状相关，包括头痛、恶心、第六神经麻痹继发复视以及精神状态改变等。可使用白蛋白、呋塞米、甘露醇等脱水药物控制颅压。若检测到患者颅压升高幅度在2.4kPa 之上，在脱水药物使用同时予以持续腰穿脑脊液引流，使颅压低于2kPa 或降为原先水平的一半。
药物选择方案
十几年来，有关CM一线抗真菌治疗的推荐一直没有什么变化，很多研究显示两性霉素B+氟胞嘧啶治疗是清除感染的最快速方法，幸存者从联合用药中的获益优于两性霉素单独治疗。
表2 隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗
首发 | 第67病区
作者 | Ryan Lau/刘锐
编辑 | Ryan Lau/刘锐
插图来源 | 网络
题图来源 | 网络