​直肠癌行直肠系膜切除术联合或者不联合侧方淋巴结清扫随机试验长期随访（JCOG0212）【梁逸超译,...

直肠癌行直肠系膜切除术联合或者不联合侧方淋巴结清扫随机试验长期随访（JCOG0212）

原文：Tsukamoto S, Fujita S, Ota M, et al. Long-term follow-up of the randomized trial of mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection in rectal cancer (JCOG0212).Br J Surg. 2020 Apr;107(5):586-594.
翻译：梁逸超 中国医科大学附属盛结直肠外科
审校：徐贤绸 浙江省平阳县人民医院胃肠外科

背景：日本临床肿瘤学组（JCOG）0212（ClinicalTrials.gov NCT00190541）试验是一个无侧方淋巴结肿大的Ⅱ-Ⅲ期直肠癌的Ⅲ期非劣效性临床试验。该试验比较了直肠系膜切除术（ME）和ME联合侧方淋巴结清扫术（LLND），其主要终点是无复发生存率（RFS）。5年初步结果分析未能证实单独ME非劣效于ME联合LLND。本研究的目的是通过JCOG0212的长期随访数据，比较单独ME非劣效于ME联合LLND。

方法：本研究纳入临床腹膜反折以下，无侧方淋巴结肿大的II–III期直肠癌患者，术者按照ME原则达到R0切除后，患者随机分为单独ME组和ME联合LLND组。主要研究终点为RFS。

结果：2003年6月至2010年8月，共有来自33家医疗机构的701名患者入组，其中包括ME联合LLND（351）和单独ME（350）。7年的RFS率为71.1%（ME联合LLND组）和70.7%（单独ME）（危险比（HR）1.09、95%c.i.0.84至1.42；患者非劣效性P=0.064）。亚组分析显示，与单独ME相比，行ME联合LLND的临床III期患者RFS得到改善（HR 1⋅49，1⋅02至2⋅17）。

结论：长期随访数据不支持单独ME非劣效于ME联合LLND，对于临床III 期患者推荐行ME联合LLND，而临床 II期肿瘤可不行LLND。

引言

沿着直肠系膜平面进行手术是低位直肠癌公认的治疗标准【1】。直肠癌患者可发生全肠系膜切除手术(TME)范围以外的盆腔侧方淋巴结转移(LLN)(累及髂总、髂内、髂外及闭孔淋巴结)【2,3】。局部进展期直肠癌(LARC)的标准治疗西方国家与日本存在差异。在西方国家，往往为术前放化疗(CRT)结合TME手术。CRT的目的是消灭残留的癌细胞，包括那些在盆腔侧方的LLNs中的癌细胞【4】，但尽管如此，一些患者仍会出现侧方局部复发【5,6】。因此，CRT可能需要联合其他治疗方式以减少侧方局部复发。在日本，CRT并不是常规进行;相反，他们采用侧方淋巴结清扫术(LLND)来处理侧方淋巴结转移【7】。一项来自日本的多中心回顾性研究报道, T3、T4，位于腹膜反折以下的低位直肠癌患者，发生LLN转移的几率为18.1%【2】。这些数据包括了所有的有或没有可疑LLN转移的患者，因此没有足够证据推荐LLND适用于临床没有可疑LLN转移的直肠癌【8】。

JCOG0212 (ClinicalT rials.gov: NCT00190541, UMIN-CTR: C000000034) RCT研究，目的为证实没有明显肿大LLN的II期和III期直肠癌患者，单纯行直肠系膜切除术(ME)非劣效于ME联合LLND，试验中患者均未进行CRT【9】。在试验计划时，随访期定为5年。然而，预后优于预期，死亡和复发均少于预期。因此，对方案进行修订，在5年随访时进行初次分析，在7年后进行最终的探索性分析。初步分析显示，主要研究终点，即无复发生存率(RFS)，没有差异，但局部复发在ME LLND组中明显少见，尤其是在侧盆壁【10】。最初的报告有一定局限性。首先，事件的数量(复发和死亡)小于预期，限制了统计效力。第二，尽管两组的RFS率相似，而且在意向治疗分析中无法确定单独使用ME与ME联合LLND的非劣效性，但在符合条件的患者中，单独使用ME的非劣效性得到了证实。因此，从LLND受益的患者亚群仍不清楚。因此，本研究报道了JCOG0212试验长期随访的最终结果。

方法

JCOG0212试验是一项多中心、 非盲、随机、III期研究。研究方案由参与机构的机构评审委员会批准。试验的细节以前已经报道过了【9】。入组标准包括：经病理证实的II期或III期直肠癌；主要病变位于直肠，下缘低于腹膜反折；无盆腔侧方淋巴结肿大，即CT或MRI上淋巴结短轴直径小于10 mm；ECOG评分0或1；年龄20-75岁。只有33个来自日本的在联合或不联合LLND的直肠系膜切除手术方面有丰富经验的外科医生参与了这项研究。

随机分组和手术步骤

随机分组的细节以前已经报道过【9】。简而言之，在完成直肠系膜的R0切除，并肉眼确认无LLN转移后，术中将患者分为ME LLND组或单独ME组。手术和质量控制如前所述【9】。简单的讲，ME指沿着直肠系膜周围的平面游离直肠，切除边缘肿瘤远端至少4厘米的直肠系膜。如果肿瘤远端直肠系膜长度小于4cm，则切除整个直肠系膜。在ME手术后，我们切除盆丛外的脂肪和结缔组织中的LLNs。保留自主神经。采用Roswell Park方案，即5-氟尿嘧啶(500 mg/m2)和n L-leucovorin (250 mg/m2)作为病理为III期患者的辅助化疗。本研究未采用辅助放疗。当影像学发现复发时，检查日期被视为事件日期。CT或MRI检查发现盆腔新的病变，或指诊发现肿瘤，被定义为局部复发。初次手术时明确残留的肿瘤被认为是局部复发，手术日期被认为是事件日期。局部复发部位分为盆腔中央、盆腔侧方和吻合口三类。术后最初2年，每4个月进行肿瘤标记物检测，胸部、腹部和盆腔CT或MRI检查，此后每6个月进行一次，直到术后5年。7年后，每年进行临床检查和肿瘤标记物检测。

结局

JCOG0212试验的主要研究终点为RFS, RFS定义为从随机分组到复发、或任何原因导致的死亡，或到确认无复发状态的最晚日期的时间。次要研究终点为总生存率和局部无复发生存率。局部无复发生存期定义为从随机分组到局部复发或因任何原因死亡的时间。在本7年随访研究中，使用了相同的终点。对ME LLND组和ME单独组的RFS进行亚组分析。

统计分析

计划样本量为700例,假设术后5年RFS为75%，单侧α值0.05, 效能为0⋅75,非劣效性的风险比（HR）值为1.34。使用Cox比例风险模型计算RFS、总生存率和局部无复发生存率之间的风险比，以淋巴结状态(N0或N1, 2)和性别为辅助变量。使用Kaplan-Meier方法估计时间-事件曲线。累积发病率被用来估计局部复发率，死亡作为竞争风险，用精细灰色模型估计HR。数据截止日期为2017年9月1日。

所有的统计分析均按照意向治疗原则使用SAS 9.4版(SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)进行。

结果

在2003年6月至2010年8月间，共有701例患者随机分为ME LLND组(351例)和单独ME组(350例)(图S1，支持信息)。除3名患者外，所有患者都按分配接受了手术;随机后每组各有一例患者发现有肝转移，在直肠癌手术后行肝脏手术，单独ME组有1名患者因为高度怀疑LLN转移而行LLND。两组患者的临床特征相似(表1)，共有14例患者存在肉眼或显微镜下肿瘤残留。3例在手术切缘外侧表面有肉眼可见的肿瘤残留，并被定义为在手术时有明确的肿瘤残留和局部复发。在11例显微镜下肿瘤残留的患者中，有2例单独me组被主治医师确定为肿瘤残留。根据研究方案，这种肿瘤残留也被定义为手术时的局部复发。在7年中，所有患者的平均随访时间为86个月((i.q.r. 42-115)。

无复发生存率
在ME LLND和单独ME组中，分别有107例和113例患者复发或死亡，其中18例复发或死亡发生在最初计划的5年分析之后。7年RFS在ME LLND组为71.1%（95%c.i.66.0至75.6），单独ME组为70⋅7%（65.5至75.2）（图1a），HR为1.09（95%c.i.0.84至1.42；非劣效性P=0.064）。这一发现与初步分析结果相一致，初步分析并没有证实单独ME和ME LLND相比的非劣效性。

对符合条件的患者进行了分析，排除了随机化前被确认为合格，但随机化后不符合入组标准的患者。在这项分析中，在ME LLND和单独ME 组 共分别有103名和107名患者出现复发或死亡。7年期RFS分别为71.8%（66.7至76.3）和71.8%（66.6至76.3）（图1b），HR为1.07（0.82至1.41；非劣效性P=0.054）

总生存率和无局部复发生存率
在7年的随访中，ME LLND组和单独ME组分别有59例和68例死亡。7年总体生存率ME LLND组为86⋅8% (95% c.i.82.7 至 90.0)，单独ME组为 84.0%(7 9.7 至87.5) (图2),HR为1.20 (95% c.i.0.85至70)。在7年的随访中，ME LLND组和单独ME组分别有68例和84例患者局部复发或死亡。7年局部无复发生存率，ME LLND组是82.9%(78.5至86.5),单独ME组为78.9%(74.1至8 2.9) (图3),HR为1.34(0.97至1.84)。局部复发的模式如表2所示。ME LLND组7年累积局部复发率为7.5%（5.0至10.6）。

单独ME组为12.7%（9.4至16.4）（图4），HR1.75（1.09至2.82）。在7年随访时，ME LLND组和单独ME组分别有63例和79例患者出现侧方局部复发或死亡。ME LLND组的7年侧方局部无复发生存率为85.3%（81.0至88.7），单独ME组为80.3（75.6至84.2）（图5），HR为1.36（098至1.90）。术前CT检查165例患者LLNs短径直径小于10mm。在这些患者中，131例患者LLNs短轴直径小于7 mm，7年侧方局部无复发生存为85.1%（77.6至90.2），其他34例患者LLNs

短轴直径为7mm到10mm，7年侧方局部无复发生存为70%（51至83），HR为1⋅73（0⋅86至3⋅52）。

无复发生存率的亚组分析
图6显示了RFS的亚组分析。在临床III期患者中，ME LLND组的RFS优于单独ME组（HR 1.49，95%c.i.1.02至2.17）。在临床II期肿瘤患者中，两个治疗组的RFS无显著差异（HR 0.82，0.56至1.19）。病理Ⅲ期疾病患者，ME LLND的RFS改善没有统计学意义（HR 1.31，0.93至1.84）。病理I期和II期肿瘤患者的RFS在两组之间没有差异。

讨论

本研究的目的是使用JCOG0212试验的长期随访数据来确定单独ME是否非劣效于ME LLND E。在最初的方案中，术后5年的RFS估计为65%。然而，在试验登记开始5年后，所有随机的患者的RFS率高于预期，因此在最后一名患者登记7年后进行了进一步的探索性分析。与5年时的研究结果相似【10】，在长期随访中，单独ME与ME LLND的非劣效性并未确立。

本次长期随访研究的事件数仍低于预期，两组的7年期RFS均超过70%。在本研究时，在日本采用根治性手术和扩大淋巴结清扫术治疗病理性II-III期直肠癌的5年OS在59%到88%之间【11,12】。但是，在JCOG0212研究中，ME LLND组和单独ME组的5年总生存率分别为92.6%和90.2%。本研究中肿瘤学结果的改善，以及复发或死亡人数的减少，可以解释为什么单独ME与ME LLND相比不能证明其非劣效性。

局部进展期直肠癌术后侧方局部复发在接受CRT和TME（西方国家标准）治疗的患者中并不少见。对于LLN转移是否应被视为远处转移，还是可通过根治性切除来治疗的局部淋巴结转移，目前还存在争议。在日本，侧方淋巴结转移被认为是局部转移【14】。在本研究中，7年侧方局部无复发生存率ME LLND组为85.3%，单独ME组为80.3%，有差异但无统计学意义。然而，ME LLND组的累积局部复发率明显较低。检查所有局部复发的模式显示，两组之间唯一的区别是ME LLND组的侧方复发减少。这些结果增加了II型错误的可能性，因为研究的效能不足，因此，LLND可能有效地治疗非肿大的侧方转移性淋巴结。

因为JCOG0212试验的重点是没有肿大LLNs的直肠癌患者，它没有提供关于术前存在肿大LLNs的患者的治疗策略的见解。这类患者被认为是预后不良的高危人群，5年总生存率低于40%。术前高分辨率MRI【6,15】证实有肿大的LLN时，CRT不能阻止LLN复发。根据最近的一项多中心回顾性研究【16】，联合CRT、TME和LLND使术前磁共振成像（MRI）显示短轴直径大于7mm的肿大LLNs 的患者5年的侧方局部复发率从19⋅5%降低到5⋅7%。本研究纳入的为LLNs阴性的患者，定义为短轴直径为10mm或小于10mm。共有34例患者LLNs短轴直径为7-10mm ，这些患者的7年侧方局部无复发生存率为70%，而短轴直径小于7毫米的患者者为85.1%。这些结果表明，对于LLNs大于7mm的患者，可能需要多学科治疗，联合CRT和LLND可能是必要的。结合CRT和LLND的临床试验可能会提供一些关于这种联合治疗是否可以抑制局部复发的见解。

JCOG0212试验的结果支持先前的CRT和放疗的临床试验【17,18】的结果，即局部控制与生存并不总是相关的。全身治疗可以考虑，但由于7年的总生存率优于其他研究【19-21】，常规术前全身化疗似乎是没必要。使用术前MRI评估危险因素可以对高危患者新辅助化疗的必要性进行分层【22,23】。术前全身化疗联合LLND可改善高危患者的局部和全身控制。术后化疗可改善淋巴结阳性患者的预后。在本研究中，90%的III期肿瘤患者接受了基于Roswell Park方案的术后化疗，该方案不使用奥沙利铂。在未来的研究中应考虑使用奥沙利铂和/或其他药物以改善高危患者的预后。

LLND增加了手术时间和失血量【9】。肥胖在西方国家比在日本更为普遍，可能会大大增加手术难度和手术并发症发生。因此，LLND的适用应权衡预期治疗效果与手术风险而确定。在本研究的探索性亚组分析中，LLND仅在临床III期患者中会改善RFS。之前试验的亚组分析【24】显示，LLND倾向于改善IIIb/c期的RFS，但在II期或IIIa期患者中没有改善。这些数据表明TME联合或者不联合术前新辅助化疗可能是临床II期低位直肠癌最好的治疗方法

本研究的局限性是没有常规使用MRI，而是用术前CT上淋巴结短轴直径10mm作为临界值来诊断LLN转移。淋巴结转移的最佳诊断方法是磁共振成像，其准确性近年来已大大提高【25,26】。MRI在LLN转移诊断中的作用仅在少数研究中得到验证【25、27、28】。因此，目前正在进行一项前瞻性观察性研究，以评估术前CT和MRI对直肠周围淋巴结和LLN转移的诊断准确性（JCOG1410A研究；UMIN000016909）。
    和ME联合LLND相比，本研究的长期随访数据并不支持在无影像学淋巴结肿大的局部进展期直肠癌患者单用ME的非劣性。因此，我们建议联合使用ME与LLND，尤其是术前未常规进行CRT的临床Ⅲ期疾病的患者，而对于临床II期肿瘤患者，LLND可以不施行。

致谢

这项研究得到了国家癌症中心研究和发展基金（23-A-16，23-A-19，26-A-4，29-A-3）和癌症研究援助基金的部分支持（14S-4，17S-3，17S-5，20S-3，20S-6），医疗前沿战略研究的健康科学研究资助，循证医学和健康临床研究的健康和劳动科学研究资助，以及日本卫生、劳动和福利部为癌症临床研究提供的劳动科学研究资助。

披露  作者声明没有利益冲突

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译者：梁逸超

医学博士，毕业于中国医科大学七年制临床医学专业

中国抗癌协会肿瘤支持治疗外科专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会经自然腔道取标本手术专业委员会委员
中国医药教育协会消化道专委会委员
辽宁省生命关怀协会营养支持与治疗专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤外科治疗与转化治疗理事
曾获第八届天津国际结直肠外科高峰论坛“结直肠腹腔镜手术视频大赛”特等奖。2019大中华结直肠外科学院达人赛燕山&长白山赛区冠军。2019大中华结直肠外科学院达人赛全国总决赛“年度达人”

校审：徐贤绸

主任医师、胃肠外科主任

中国抗癌协会肿瘤支持治疗外科专委会委员

浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤专委会委员

浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会委员

浙江省肿瘤防治联盟甲状腺专业委员会委员

浙江省数理医学会胃癌专委会委员

温州市医学会肿瘤分会委员

中国肿瘤防治联盟温州联盟委员